就在周恩來在與馬歇爾會談，並再次提出中原軍區第5師從湖北撤走時，中原內戰爆發了。
蔣介石在與中共和平談判的同時下達了對中原軍區李先念部隊秘密包圍，準備加以殲滅的命令：
「應按既定計畫，先速殲鄂中李先念部，以便爾後主力作戰之利。……擔任攻擊各部隊統於巳月養日（6月22日）前秘密完成包圍形勢及攻擊準備，待令實施攻擊。各部隊應於攻擊開始之日起，對敵一舉包圍殲滅之。」
6月26日，在國民黨30萬大軍向中原軍區動手前，中原軍區遵照中共中央關於「立即突圍，愈快愈好，不要有任何顧慮，生存第一，勝利第一」的指示，留下部分地方部隊在原地堅持鬥爭，以一個旅佯裝為主力，由皮定鈞率領向東轉移，主力分南北兩路向西突圍，其餘部隊分別在東、西、北線分路突圍。北路主力由李先念、鄭位三和王震率領，兵分二路向陝南突圍，南路主力由王樹聲率領，向鄂西北的武當山地區轉移，兵分三路奮起突圍。
為了保護新四軍李先念部隊，周恩來在中原部隊突圍前採取許多有力措施，不給蔣介石找到聚而殲之的借口。5月下旬，周恩來得知中共山東解放區部隊某部圍攻棗莊，立刻電告中共中央：這樣做「恐對大局不利，並將影響五師處境」，建議「停止進攻，如已拿下，則應宣布我退出棗莊」。中共中央立即將此電轉告山東。6月12日，國民黨《中央日報》刊登了中共軍隊包圍國民黨佔領的濟南、青島等地，聳人聽聞地說華北大戰即將展開的消息。周恩來與代表團成員敏銳感到，這可能是蔣介石發出對中原軍區進攻的煙幕。為防患於未然，周恩來立即驅車趕到馬歇爾公館，向馬歇爾聲明：中共絕不攻濟南、青島，除非國軍要消滅新四軍第五師，可以派參謀人員去青島調查。從而，避免了一次又一次危機。
中原主力部隊衝破國民黨軍隊的層層封鎖，於當月29日向西越過平漢鐵路線，勝利實現了戰略轉移。以後，南路王樹聲部在武當山周圍站穩了腳跟，皮定鈞也以靈活機動方式與蘇皖解放區取得了聯繫。
當然，這時周恩來和毛澤東都不可能了解到中原部隊突圍的準確情況。
6月27日，周恩來收到中共中央的來電：蔣介石所謂48小時後有驚人的舉動，乃是指陰謀殲滅我中原部隊。請對外揭發此陰謀。
周恩來接電後，當即就此事致馬歇爾備忘錄，提出抗議。28日，周恩來在再次與馬歇爾會談時，嚴正指出：6月26日，國方已開始進攻迫我起而自衛。並說：如果蔣介石願意和平處理，應立即電令鄂豫部隊，停止進攻中原解放區。
當晚，周恩來複電告中共中央：時局一旦突變，我黨在外的工作人員和民盟及其他進步分子將分批撤到解放區。建議中央指示各解放區在邊沿設接待站。
在國民黨特務的策動下，蘇北、蘇南的所謂「蘇北難民」打著「江淮旅滬同鄉會」、「蘇北難民請願團」等各種名目的「難民團體」紛紛致電蔣介石，要求「恢複蘇北以紓民困，而解倒懸。」
國民黨要員谷正綱、王懋功等親自到蘇州、無錫、鎮江等地散發「難民麵粉」。成群結隊的「難民」跟隨在谷正綱的身後，狂呼「請政府保護我們還鄉！」南京的「難民」更為猖狂，甚至揚言要再到梅園新村向中共代表團「請願」。國民黨政府控制的各種宣傳機器，連篇累牘地發表歪曲蘇北實際情況的報道和評論，「武裝還鄉」的論調甚囂塵上。
國民黨中央通訊社還發表「蘇北難民還鄉請願團」告各界同胞書，「要求共產黨立即放下武器，撤去蘇北共軍。」
《東南日報》鎮江專電稱：「自周恩來宣布共軍無退出蘇北之意向後」，「蘇北難民數萬人，將在此舉行大遊行，街頭巷尾已貼有標語：打回老家去！」