以前，石達開打得曾國藩幾次想跳水自殺，現在石達開好像銳氣盡損，手中有幾十萬大軍，居然屢屢吃敗仗。石達開先是攻打浙江衢州受挫，衢州守軍只有一萬人，石達開卻沒佔到半點便宜，反而被清軍襲擊，損失幾千人。清軍援兵陸續趕到衢州後，形勢對石達開更不利，石達開不得不全線退出浙江。
石達開打算轉戰福建，與太平天國後期的另一個重要將領楊輔清會師。石達開一路艱難地到達福建，楊輔清以前是楊秀清的老部下，對石達開的遭遇頗為同情。但是兩人見面之後情況有了微妙變化，石達開正不斷走下坡路，而楊輔清風頭正勁。石達開受不了他功高蓋自己，想除掉楊輔清，兼并他的軍隊。楊輔清也是一個老練之人，感覺到石達開的殺機，帶著七萬人連夜逃走。
逃走之後，楊輔清又效命於洪秀全，當然他對洪秀全也不是真心的，東王被殺後，他在福建鼓吹造反，打回天京。現在形勢不同，靠著大樹好乘涼。
石達開準備在福建發展，打出一片堅固的根據地，但是清軍和鄉勇聯手起來，讓本已心力交瘁的石達開疲於應付。石達開覺得福建不好待，決定去江西那邊看看。後來聽說江西那邊爆發了瘟疫，石達開便在福建滯留了一個月。這一停留，給了清軍時間，周天培等人趕到福建襲擊石達開，石達開又吃了敗仗，士兵們如驚弓之鳥，四處逃散。
石達開帶領部隊義無反顧地竄入江西，衝過重重包圍，終於到達了革命根據地瑞金。石達開在江西大規模徵兵，然而江西也很難發展下去，因為這裡大部分被湘軍控制。
江西待不下去，石達開選擇攻打湖南。進入湖南後，石達開一路攻城略地，直抵寶慶府。湖南人做事打仗都有一股蠻勁，而這點恰恰是石達開缺乏的。
寶慶會戰是太平天國戰史中規模最大的一次戰役，也是最為慘烈的戰爭。寶慶地勢險要，城池堅固，民風彪悍，能不能拿下寶慶可以說是石達開後期軍事生涯的一個轉折點。石達開的軍隊大概有十幾萬，湘軍有四五萬人。太平軍這邊的總指揮是智力和魄力都在不斷下滑的石達開，湘軍的指揮是智力不斷上升的曾國藩和膽識勇氣不斷增長的左宗棠。
最關鍵的是湘軍佔據地利，糧草充沛。石達開雖然雄兵十幾萬，但消耗太大了，而且是一支流動軍隊，戰事一旦僵持，太平軍必敗。
事實正如曾國藩所料，石達開傷不起也耗不起。石達開氣勢洶洶地過來，留下一大堆屍體，大多數是自己這邊的，然後狼狽不堪地離去。
隨後，石達開轉戰桂林，仍然沒能攻克。
1859年底，石達開終於時來運轉，攻下慶遠府，他把這裡命名為「龍興」，大有東山再起一展宏圖的意思。可惜，好運已經離開了石達開。1860年3月，石達開進攻百色，這一次損兵折將將近十萬人。
失敗還不是最殘酷的，比失敗更殘酷的是，軍隊人心渙散，不少將領鬧著要離開。石達開絕不容許這樣的事情發生，雖然他一向是個比較仁慈的人，但處理這種事情也毫不手軟。殺掉了幾個將領，勉強穩住了形勢。
這一年石達開剛好三十歲，剛步入中年，本來是年富力強的時候，可他的心情卻非常低落。在將領們的建議下，石達開又進攻南寧，拿下南寧之後，將士們強烈要求他回天京主政。石達開煩透了，表示自己不可能回天京。將士們漂泊在外，沒有歸宿感，而且一直這樣，心裡也很不踏實。
彭大順和朱衣點等大將居然帶著十幾萬人脫離石達開，想一路殺回天京。這些人的下場很慘，要麼中途被清軍殲滅，要麼投降清軍，要麼在江西和李秀成的部隊會合。
石達開受此打擊後，更加一蹶不振。心灰意冷之中，他對部將說要「歸隱山林」。這當然是不可能的，一旦造反就沒有回頭路，太平軍允許他退隱，清廷也不允許。造反不是榮華富貴，就是死，想閑雲野鶴是不現實的。
1861年，石達開離開廣西，再次回頭攻打湖南。行軍的路上石達開的情緒一直很低落，甚至都懶得約束部下，任由他們一路劫掠，也許石達開已經意識到自己的敗亡了，所以他懶得去阻止。
到達湖南涪州時，石達開的部隊又有二十多萬人，當然這些部隊的戰鬥力遠遠比不上過去了。大量的精英流失，一些新招募的士兵又沒紀律。
1862年6月，石達開攻破長寧。次年春，石達開兵分三路進攻四川。三路大軍中賴裕新首先出師不利，在中州壩陣亡。李復猷也很不順利，遇到清軍的阻擊，不得不折返到貴州和雲南。石達開率軍到貴州烏江渡口時，寫下了一首詩：
垂翅無翼鳥倦飛，烏江渡口夕陽微。
窮途縱有英雄淚，空向西風幾度揮。
寫這首詩時，石達開已經有了不好的預感，這大渡河就是石達開的葬身之地。石達開的部隊駐紮在大渡河邊的紫打地，本來應該早點渡河，孫子說兵貴勝不貴久，打仗不是旅遊，肯定不能慢悠悠。但這一天石達開特別高興，他的一個小妾為他生了個孩子，我們能理解他的心情，全家被殺，終於又有了親生骨肉，終於又可以做一個父親，那種快樂近乎重生。
所以，石達開下令在這裡停留三天，全軍慶祝。誰也沒料到，這一停留就壞事了。第二天，大渡河爆發山洪，河水暴漲，軍隊不敢過河。駱秉章帶領清軍衝出來，斷了他們的後路。石達開一怒之下，把兩百多個帶路的彝族人全部斬殺。這一來激起了彝族人的憤慨，他們紛紛協助官軍，把山路給封死。
此時，石達開不光要對付清軍，還有當地的土民，這些土民充當清軍嚮導，在這種崎嶇山路佔有很大的優勢。軍隊越打越少，糧草越吃越空。石達開感到大勢已去，讓妻妾和子女幾人跳江自殺。為了保住將士們的性命，他主動提出跟駱秉章「和談」。這時，他也不能不和談了，不能不談的時候往往是談判資本最少的時候。
駱秉章也是一隻老狐狸，他當即表示，像石達開這樣的豪傑能夠棄暗投明絕對是一件好事，歡迎他親自來清軍大營。石達開信以為真，帶著自己的愛子去見駱秉章。沒想到駱秉章話鋒一轉，說道：「你是來投降的嗎？」
石達開確實是來投降的，但人都有自尊心，所以他說：「我是來為三軍請命，希望大人能夠放過他們，我是死是活任由大人處置。」
駱秉章哈哈大笑：「你是死是活還得看上面的意見，但你的那三軍將士肯定是一個都活不了的。」
石達開的三千將士繳械之後，在大渡河邊被清軍集體屠殺，殺完之後，直接把屍體扔進河裡。大渡河一夜之間變成紅河。
石達開臨刑前寫了一份自述，拒不承認自己失敗是因為才華不夠，堅持認為是天國上層混亂，還有就是老天要亡自己。
石達開被凌遲處死時，神色泰然，觀刑的人都稱他是奇男子。石達開五歲的兒子論律要等到十五歲以後凌遲處死，但不久就被人下毒毒死。