武田晴信見景虎威風橫掃關東，自然無法心安。他原有意染指駿河，特意籠絡今川家諸將，並向三河的松平家康（德川家康）提議分割遠州。本來只管專心此道，但景虎在關東的成功，令他大感威脅。
晴信與小田原北條氏的關係匪淺，六年前（天文二十三年），他把女兒嫁給北條氏康的長子氏政，但是這層關係並不足以說動他出面干涉，他在乎的是利害關係。景虎不但已確定要繼任關東管領，而且威震關東八州，晴信不能坐視不管，否則，關東八州皆將落入景虎手中。此即他五年後強硬地反對侵略駿河，並迫使長男義信自殺的無情性格所致。
古代中國之諺語「鄰國強盛、本國衰弱」。強弱係相對之物，鄰國如果強大則等同於本國弱小。對晴信而言，最棘手之敵人景虎不僅成為關東管領之確定後繼者，其出陣關東威勢強大，八州一半以上勢必屈服於威勢，此事不能坐視。
正當晴信作如是想時，北條氏康遣使來談：「長尾景虎擅闖關東，威脅八州和平。長尾素為閣下之敵，倘其坐大，於閣下自當不利，亦將危及我方，可否出手相援，於背後牽制長尾，倘能擊退惡敵，謹以西上州為謝。」
各家的利害關係如網眼般糾纏，儘管事情大小不一，但與十九世紀後迄今的世界情勢相同，牽一髮動全身。
晴信爽然答道：「很好！」
晴信何時皈依正確日期不詳。《甲越軍記》雖記載天文二十（一五五一）年二月十二日，但不足採信。因永祿元（一五五八）年八月的古文書中有其署名「武田德榮軒信玄」，僅知其在此之前皈依。即使是於永祿元年六、七月皈依，距此時也已過了兩年三、四個月。
但是信佛並未稍減他爭霸天下的野心。他利用與大坂本願寺住持顯如是連襟的關係，煽動加賀、越中的一向宗信徒，侵入越後，同時指示越中豪族上田石見守及神保氏春出兵越後。
指令如下：「已告知大坂本願寺各種理由，且接到允諾協助的報告。吾等不日將與北條氏康聯手進擊。長尾今已進退失據，必定滅亡。重要的是與國內豪族及門徒要人商量，儘速向越後前進大動干戈！」
北條氏康亦同時派出使者前往大坂請託：「若讓加賀門徒闖入越後搗亂，則我國將對貴宗之信仰予以解禁，更改前之規定，建立貴宗之寺院，允許弘法。」
神保氏春被景虎趕出富山城後，躲入龜山的增山城，又被景虎趕走，一時下落不明。但當景虎班師回越後以後，他又在西越中召集殘兵敗將，準備伺機而動。接到信玄指示後大為高興，立刻與上田石見商量。
大坂本願寺接受信玄要求，下令加賀及越中的信徒出動。但因為景虎早已准許領內一向宗弘法，並為北陸道大宗師超賢在春日山郊外興建本誓寺，與一向宗關係密切。因此，北陸路的一向宗信徒雖接獲大本山指令，但多半置之不理，只有極少數人與神保談攏，企圖侵入越後，但立刻被越後軍驅散。
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報告抵達身在廏橋的景虎耳邊時，他立刻明白這又是信玄的教唆，也猜到北條氏康與信玄之間暗通款曲。他不能不感到憂慮，但也不能因為不安而撤回越後。
「既然這樣，我索性一舉攻下北條！」
景虎尋思，今年既已打算在關東過年，除了吩咐春日山城更加緊防備外，並命人將上杉憲政和近衛前嗣護送到關東。他是打算奉上杉憲政之名殲滅北條，至於近衛前嗣，則打算在平定關東後奉他為關東公方。
小田原北條氏在關東是新興的侵略者，自古以來對這類侵略者，可以正統的權威名義征討，而上杉憲政就是正統的權威。八年後，織田信長亦採如此作為：擁戴足利義昭踢開三好一黨長驅直入京都。可以說這種程度的權威主義有必要迎合人心。
至於奉近衛前嗣為關東公方，則是景虎個人的主意。近衛前嗣雖與關東素無關連，但因為身任關白，地位僅次於天皇，因此關東人應該樂於服從他。由此可見，景虎仍是相當尊重權威主義的舊式人物。
當時日本正值大變革時期，因此在這一方面，比起僅承認舊權威之利用價值的信長或是長他九歲的信玄，謙信或許都更守舊。比起信玄之尊重舊權威，景虎亦不遑多讓，但在利用這一點上未免過於刻板。這是閒話，新舊取決於時代，當下一個時代來臨，則如德川家康般尊重舊權威者，可能就變成是新的潮流。一言以蔽之，能配合時代者就是最新、而且可得繁盛。
因此，從某種角度而言，景虎雖在當時的時代是個舊式人物，但也證明其為正直之人。他以最純粹的心情，服膺舊日的權威，企圖恢復社會秩序。此雖為違抗歷史潮流之努力，但當時之人未必知曉歷史潮流之類的哲學。
如景虎所安排的一般，憲政與前嗣先後到達廏橋。關東諸將爭相來見，其中不少是北條那邊的人。
對此形勢極感不安的是古河公方足利義氏。他是前公方足利晴氏的么子（四子），因為生母是北條氏康的女兒，因此得以被立為將軍。景虎出兵關東以來望風披靡的威勢，令義氏焦慮不安。北條氏康也慫恿他加緊防備，於是他趕修古河城，發檄四方徵召兵馬。
景虎看在眼中，笑道：「很當一回事嘛！」
景虎大軍在廏橋過年，充分休養到二月中旬。下旬，大軍以雷霆之勢南下。古河城不堪一擊，足利義氏逃到小田原。景虎對降者施以安撫之策，讓他們保留所領；對抵抗者則毫不留情地蹂躪。三月初，兵入相州，彈指之間，已可望及小田原城。此時，追隨他的關東大小名七十六人，兵員九萬六千，加上他自己的兵馬，總數達十一萬三千。此與《鎌倉管領九代記》和《小田原記》之記述幾乎相同。
小田原城內召開軍事會議。眾將意見紛紛，氏康獨持己見：
「依我看來，景虎這人天性剛烈好強，生氣時可以躍入火中，鬼神亦懼，這回他是為繼任關東管領，更欲展現其威武給關東大小名見識。像他這種人最適合打野戰，如果交兵，我方一定損失慘重。因此，我覺得籠城抗戰最好。小田原城是三代堅城，城內糧草堆積如山，只要我們用心防守，兩、三年也不會被攻落。景虎血氣方剛，耐性極差，一定很快就放棄攻城，退兵而去，到時我們再看情況，或者加以追擊，豈不更妙！」
北條氏康身經百戰，戰略高人一等。聽他這麼一說，眾將覺得有理，同意死守城池。他們立刻自國府津、前川、一色、酒匂、大磯、小磯、梅津等地撤回兵馬，嚴密守城，同時向武田家及今川家乞援。
景虎不費吹灰之力便殺到小田原城前，與城內展開鎗戰。
《小田原記》中敘述景虎此時的情況為：
「景虎為讓關東諸士見識其剛強威勢，身著紅線編綴之金色鎧甲，外罩繡著竹雀的鮮黃戰袍，腰繫憲政給他的硃色令旗，在敵軍飛來的鎗彈中四處奔馳，如入無人之境。關東諸將從未見過如此激烈的指揮架勢，莫不嘖嘖稱歎！」
《鎌倉管領九代》《甲陽軍鑑》的內容大同小異。《北越家書》亦大體相同：
「城內頻繁地發射弓箭、火鎗，嚴陣以待事態重大。總指揮景虎公頭包白緞，身著紅線編綴之金色鎧甲，外罩繡著竹雀的鮮黃戰袍，飾有藏王權現像之甲胄，由近旁騎在馬上的隊長上田能登捧著，另兩人帶著換穿用之鎧甲，腰繫憲政給他的硃色令旗，三尺長青竹上綁著炭紙【註：將正方形白紙，折成三角形】，騎著毛長約十五公分名叫三日月之紅馬，馬背上覆蓋鑲金邊馬鞍，披掛厚厚的紅纓，表現出關東武士之勇猛姿態，在馬上四處奔馳，向眾人示其剛毅勇敢。」
景虎從三月初攻到閏三月中，近四十天，但小田原城依舊堅固不破，而且甲州及駿河的援軍也已開至國境線上。甲州軍已至笛吹嶺，駿河軍則已抵三島。
景虎判斷眼前是無法拿下小田原城了，於是在三月中時解除圍城，往鎌倉而去。《上杉年譜》記載景虎此舉是接受宇佐美定行、直江實綱及關東大名佐竹義重、小田中務少輔以及宇都宮彌三郎等人的建議，不過，景虎本身大概也如此期待吧！
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本來景虎進兵關東，為的就是平定關東及就任關東管領、繼承上杉家業。他攻打小田原城也是為了兩個目的，一是殲滅關東霸者北條氏，一是為循古禮在鎌倉鶴岡八幡宮神前繼任管領一職。如果不先壓住小田原，恐怕他會橫加攻擊。如今，雖然不能攻下，但也充分展現武威，料定小田原方面不敢隨便出擊。
閏三月十六日，八幡宮前舉行了盛大的就任典禮。
當天，風和日暖。此季節為現在的四月中旬至下旬，鎌倉的櫻花早已落盡，群樹枝頭冒著綠葉。六百餘兵員沿街警備，關東諸大名除供奉行列者，全在儀式開始前進入八幡宮院內，林立兩旁。
時刻一到，景虎行列入宮參拜。他坐著幕府將軍義輝前年賜準的網代轎，撐著朱柄傘，持梨紋槍，牽著覆著毛鞍的駿馬。直江實綱和柿崎景家充當先導，從者千人，皆盛裝華服。道路兩旁擠滿重重人潮，爭睹熱鬧。
景虎在鳥居前下轎。