和珅受命接任《四庫全書》正總裁一職，並盡心竭力地編纂這部巨作，為這一巨大的文化工程做出了很大的貢獻。雖然和珅為了領會聖意而恣意篡改文獻，禁毀了有價值而屬於「違禁」行列的歷史書籍，在一定程度上降低了這部書的歷史價值，但這並不能掩蓋《四庫全書》是中國歷史上規模最大的叢書這一事實，和珅所做的貢獻也不可抹殺。
我們常說「盛世修典」，這也是中國歷代的文化傳統，宋朝的《資治通鑑》，明朝的《永樂大典》，都不僅體現了文化的昌盛，更是綜合國力的體現。清朝自康熙、雍正以來，社會趨於安定，國力日趨強盛，人民更加富庶。這就為文學的興盛提供了優越的環境。乾隆向來以明君聖主自居，怎會甘於人後？他決定編纂一部空前的大典——《四庫全書》。
其實早在康熙年間，皇帝就下令編纂過一套《古今圖書集成》，該書是皇帝欽定的書名，歷經康熙、雍正兩朝方才完成。乾隆既然自比秦皇漢武，當然有心讓《四庫全書》成為權威經典，超越以往所有的書籍。乾隆三十八年（一七七三年）二月，為了鄭重其事，乾隆設立「四庫全書館」，全書正式開始編纂。
《四庫全書》的編纂是一個曠日持久的文化工程，不可馬虎，必須選定一個可靠而又有一定聲望的人擔任。乾隆剛開始讓第六子永溶負責整個工程，內閣大學士于敏中任總裁；實際負責具體內容編纂的是紀曉嵐，任總編纂官，其他的參與者還有陸鉺熊、孫士毅、戴震、周永年、邵晉涵等，都是著名的學者。所有參與編書的文人有三千六百多人，抄寫人員另有三千八百人。而此時的和珅只是一個小小的御前侍衛，連出人頭地都遙遙無期。他雖然算是半個文人，但對參與《四庫全書》的編纂是想都不敢想的。《四庫全書》這個巨大的文化工程，都是由很有名氣的文人學者參與的，似乎註定與他無緣了。有誰能想到，皇帝身邊的一個小小侍衛，幾年後會成為這個文化工程的正總裁，與名動天下的紀曉嵐合作編書？
《四庫全書》所搜集的材料眾多，其中難免有些對朝廷不利的書籍。為皇上辦事，需要的不僅是學識，還要有絕對的忠誠。在編纂過程中，那些參與者總是不敢大刪大改，難免將不利言論流傳於世，乾隆心中頗為不滿。乾隆四十五年（一七八○年），和珅乾淨俐落地查辦了李侍堯一案。恰在此時，《四庫全書》編修也遇到了一些問題。於是乾隆乾脆下令，任命能幹又忠實於自己的和珅為《四庫全書》館正總裁，負責統領協調整部《四庫全書》的編纂工作。
和珅雖然不曾通過考試獲得功名，但他畢竟在官學學習了多年，平時常以文化人自居。現在皇帝讓他主持《四庫全書》的編修工作，他認為這是一個能夠成就他在文化上的名聲的絕佳機會。他知道乾隆將《四庫全書》作為一項千秋偉業來做，只要自己能夠為《四庫全書》做出貢獻，乾隆定會更加寵信自己。此外，和珅做了正總裁，紀曉嵐、劉墉等俊傑才子成了他的下屬。和珅還可以趁機在諸位翰林中培植勢力，從而鞏固自己的地位，因此和珅格外盡心竭力。
雲南巡撫孫士毅因為涉及李侍堯一案，已經被革職，押解京城。按照孫士毅的罪名，本應發配伊犁流放。若真的發配伊犁，能否返回內地實在難以料定。幸虧和珅對孫士毅比較瞭解，知道他頗有才氣，再加上孫士毅在辦案期間還曾經幫過和珅，和珅認定此人可以爭取，決心幫他一把，把他調去編纂《四庫全書》。於是，和珅啟奏乾隆：「孫士毅只不過是李侍堯案的一個從犯，人在屋簷下，不得不低頭，他的所作所為實在是不得已而為之。況且臣聽說孫士毅才學廣博，如今編纂《四庫全書》正是用人之際，把這樣一個熟讀經書的飽學之士發配伊犁，豈不是暴殄天物？不如將他調去編修《四庫全書》，將功贖罪。這樣一來，孫士毅必定感激皇恩浩蕩，盡心竭力。如果他再出什麼差錯，皇帝再定他的罪，諒他也無話可說。」乾隆見對編書有利，就欣然應允，乾隆為了編《四庫全書》而赦免一個流放之人，可見他對這本書的重視。
和珅心中明白，自己那點學問只能哄乾隆帝高興，真正要編纂《四庫全書》，還得靠「實力派」的紀曉嵐等人，因此非常重視他們的意見。《四庫全書》主體內容的編纂大部分是由紀曉嵐完成的，和珅除了嚴格把關不利於朝廷的文字內容外，平時並不「外行領導內行」，不去干擾這些學者的工作，從這一點也可以看出和珅的領導才能。
除了編輯人才缺乏外，和珅面臨的還有文獻搜集的問題。編書需要參考文獻，朝廷雖然已經幾次下詔尋找歷史上流落下來的文獻，但人民歷經戰火，肚子都難以填飽，哪還有精力保護圖書，所以很多民間文獻都散失了。明朝永樂年間成書的《永樂大典》是重要的官方參考文獻，它收錄了古代重要典籍七八千種之多。全書分門別類，輯錄上自先秦、下迄明初的古書資料，經史子集、道釋、醫卜雜家之書匯聚群分，甚為詳備。更難能可貴的是，收錄在《永樂大典》的古代文獻都經過詳細的考證，而且未曾刪改，對編修《四庫全書》很有借鑒意義。但是可惜，經歷明末清初的那場戰亂，《永樂大典》全本早已不見蹤影。紀曉嵐等人多次到翰林院查找都沒有結果。
和珅上任後，也曾認真查訪過《永樂大典》的下落。他經過查閱歷史資料得知，《永樂大典》編成後一直珍藏在南京。明永樂十九年（一四二一年），明成祖朱棣遷都北京，將《永樂大典》帶到了北京，收藏在故宮內。嘉靖四十一年（一五六二年）八月，謄寫了副本一部，從此《永樂大典》就有正副兩部。後來，《永樂大典》的正本遺失，副本一直保存在明朝的檔案庫內。乾隆時期，檔案庫的藏書無論公藏私藏都已經發展到了頂峰，尤其是翰林院內的藏書更是浩如煙海，再加上一直疏於管理，所以一時無法找到也在情理之中。但和珅堅持認為《永樂大典》肯定就在其中，只要細細查閱，一定能夠找到。
和珅於是請求乾隆給翰林院下旨，再次查找《永樂大典》的下落。翰林院官員雖然老大不樂意，也只好遵旨再查找一次。
和珅怕翰林院的官員敷衍了事，不肯認真翻閱，於是親自帶人到翰林院的藏書庫查找，但還是沒見蹤影。翰林院的官員說，這部大典一定是在明末戰火中遺失了。和珅又認真查閱了資料，認定《永樂大典》這麼重要的典籍，就算是丟失了，也一定會有記載。現在竟然沒有一點記載，那麼副本應該還在翰林院的某處保存著。
和珅經過仔細揣摩，覺得一定可以找到。於是下令：除書庫外，將各處房屋的頂架、角落，閒置的亭子、閣樓等再認真查找一遍。眾人見和珅這樣執著，只好對翰林院展開全方位搜索，不留一個死角。功夫不負有心人，終於在一個名叫敬一亭的偏僻閣樓的角落裡發現了塵封已久的《永樂大典》。和珅找到這部書，為《四庫全書》的編修立下大功。
乾隆力爭使《四庫全書》涵蓋盡可能多的書，所以資料來源非常廣泛，除了民間捐獻和從翰林院調取資料，國子監以及內務府也藏有大量古書典籍，這裡收藏有珍貴的宋、金、遼、元、明的善本，並且還有各朝實錄、玉碟與《大清會典》，具有很強的史料性。這些對編修《四庫全書》極為有利。另外，乾隆帝喜歡鑒賞書畫，他在昭仁殿有一個專門的藏書處，將宮中珍稀古籍聚於此，並賜名「天祿琳琅」，是清皇家藏書的精華所在，有很多外面見不到的歷代珍籍善本。這些書都是五色織錦封面、宣綾包角，每冊書的封面和封底襯頁上都鈐上「五福五倀堂古稀天子寶」，「八徵耄念之寶」，「太上皇帝之寶」，「乾隆御覽之寶」，「天祿繼鑒」等五玉璽，稱之為「乾隆五璽」。
內務府和「天祿琳琅」的書向來只供皇族閱讀，並不外借。和珅為了保證《四庫全書》的質量，懇請乾隆允許翰林前往宮中把這些珍貴的書籍抄寫一份副本，以作《四庫全書》編修之用，乾隆恩准。
這樣，經過和珅的努力，《四庫全書》的參考文獻豐富起來，編修進度明顯加快。而四庫全書館裡那些學識淵博、自視清高的文人對和珅這個正總裁也開始另眼相看。
我們常說，一千個人心中就有一千部《三國演義》。學派思想深重的治學文人，凡是參與全書編修的人都是國家的名人大儒。這些人難免有不同的治學觀點，再加上讀書人特有的倔脾氣，把他們協調到一起工作確實是個大難題。
清朝的儒家學派主要有兩個，一個是漢學派，一個是宋學派，兩派各有自己獨特的觀點。兩派最大的分歧在於是否尊重宋明理學。《四庫全書》館的編修人員眾多，也存在著這兩個學派。漢學派的代表人物是學者戴震，漢學派治學態度嚴謹，方法較為縝密，擅長考據，但是編修書籍有時候過於煩瑣，甚至為追求證據而脫離實際；宋學派代表人物是翁方綱和姚鼐，擅長理論。兩派學術觀點針鋒相對，難免有激烈爭論。幸好和珅擅長從中穿插協調，就算批評某一觀點也是從實際出發，並不偏袒某一學派。他的最高原則是「爭論要有助於編書」，在這一原則下，兩派