1942年，井上海軍中將指揮的日本第4艦隊，對莫爾斯比港進行了一次轟炸，目的是為了全部佔領新幾內亞島。這支艦隊的編成中有「翔鶴號」和「瑞鶴號」兩艘重型航空母艦，「祥鳳號」輕型航空母艦，以及一些巡洋艦、驅逐艦和運輸船。此外，屬於該艦隊指揮的還有三個潛水隊：即由「呂—33號」和「呂—34號」組成的第21潛水隊，由「伊—29號」和「伊—28號」組成的第8潛水戰隊第11潛水隊，由「伊—22號」和「伊—24號」組成的第3潛水隊。
4月底，「呂—33號」和「呂—34號」對臘塞耳島、德博因島附近的錨地、霍馬德水道和莫爾斯比港東面的航道進行了偵察，目的是查明該處有無敵人的艦艇和運輸船。5月5日，「伊—22號」、「伊—24號」、「伊—28號」和「伊—29號」到達自己的位置，但它們同「呂—33號」和「呂—34號」一樣，都沒有發現敵人。因此，在珊瑚海戰鬥中，潛艇雖然沒有損失，但也沒有取得任何戰果。
1942年8月7日，美軍對瓜達卡納爾島大規模反攻的第一階段開始了。第8艦隊司令長官三川海軍中將親自率領巡洋艦隊參加了索羅門群島第一次海戰，並取得了很大勝利。但是第二次卻沒有取得什麼戰果；既沒有阻止敵人的登陸行動，也沒有擊沉敵人的運輸船隻。敵人不但守住了機場，而且逐漸加強了防禦。從1942年8月到1943年2月日本撤出該島的這一時期中，陸地、海上和空中都展開了激烈的戰鬥。
這一期間，我們潛艇的任務是：運送供應品，消滅敵運輸船，阻擾敵增援部隊的前送，給飛機加油，搜索敵艦艇等。每艘潛艇都為協同作戰作出了自己的貢獻，遺憾的是，我們沒有這一海域的詳細而準確的海圖。潛艇好幾次擱淺在海圖沒有標出的淺灘上。由此可見，潛艇在這一海域的活動條件是很困難的。加上敵人的飛機和水面艦艇的不斷攻擊，我們的損失越來越大。大約從1942年9月起，敵人雷達的效率提高了。當我們在能見度不良的情況下與敵機遭遇時，我們原先依靠較好的望遠鏡而取得的優勢，很快就喪失了。夜間戰鬥成為我們的難題。這也是我們損失增大的一個重要原因。
8月7日，三川海軍中將得到敵登陸部隊在瓜達卡納爾島登陸的報告之後，立即命令所有在他指揮下的潛艇集中在因迪斯彭塞布耳海峽。第7潛水戰隊的「呂—33號」、「呂—34號」、「呂—121號」、「呂—122號」和「伊—123號」奉命前往倫加和土拉吉錨地搜索敵人。「呂—33號」潛艇在與瓜達卡納爾島上的殘餘守備部隊取得聯繫並把藥品交給他們之後，在倫加錨地擊沉了一艘敵運輸船。以後，該艇在十八海里長的一段路程上，不斷遭到深水炸彈的攻擊，但只是潛望鏡遭到了破損。「伊—121號」和「伊—123號」奉命炮擊敵人正在登陸的部隊，而「伊—122號」則前往聖克魯斯群島海區搜索敵人。
第8艦隊的所有兵力，包括水面艦艇和航空兵都參加了登陸作戰。潛艇則從瓜達卡納爾島沿索羅門群島東南諸島展開。
從吐魯克趕來的「伊—9號」、「伊—17號」、「伊—19號」、「伊—26號」、「伊—31號」和「伊—33號」，在8月24日到達了聖克里斯托巴耳島和恩德尼島之間的敵交通線上。
「伊—26號」潛艇在索羅門群島東北發現了一支由一艘航空母艦、一艘戰列艦、一艘巡洋艦和約十艘驅逐艦組成的敵特混艦隊。攻擊的條件是很困難的，但「伊—26號」仍然對航空母艦進行了一次魚雷齊射，並有一雷命中〔註：這是美國「薩拉托加號」航空母艦。「伊—26號」潛艇發射六條魚雷後，上浮到潛望深度，這時距離「馬克頓諾號」驅逐艦只有九米。該艇進行速潛脫離了陷境，儘管在下潛時，遭到驅逐艦的撞擊。年底，「伊—26號」又擊沉了美國「瓊諾號」巡洋艦。〕。該艇發射魚雷後，與敵驅逐艦的距離已經很近，因此立即下潛到九十米深度。敵艦對它投了四枚深水炸彈，但沒有造成破損。
從1942年12月底起，「呂—100號」、「呂—101號」、「呂—102號」和「呂—103號」都先後加入了新組建的第7潛水戰隊。它們在拉包爾海域進行活動。這些排水量不大的潛艇主要是在莫爾斯比港的接近路上、米耳恩灣東南和中索羅門群島以東海域以及在霍馬德水道活動，其任務是擔任近岸警戒，有時也擔任運輸任務。
到1943年8月中旬，由「呂—34號」、「呂—100號」、「呂—101號」、「呂—102號」、「呂—103號」、「呂—106號」、「呂—107號」等七艘潛艇編成的第7潛水戰隊，已在戰鬥中損失了了「呂—34號」〔註：4月5日拂曉，在水面的「呂—34號」被美國「奧邦農號」驅逐艦的雷達發現，並遭到該艦五寸火炮的轟擊，敵艦接近潛艇後，用機槍對它進行了掃射，隨後又向它投放了深水炸彈，終於將它擊沉。〕、「呂—102號」、「呂—103號」和「呂—107號」等艇，而自己取得的戰果卻不大，只有「伊—106號」在7月擊沉了一艘運輸船。
1943年4月1日，海、空聯合兵力開始了一次大規模的進攻（這次進攻稱作「伊號作戰」）。這次戰役是在聯合艦隊司令長官山本海軍大將親自指揮下進行的。經過一連串的神速攻擊，到4月7日，我們取得了一些勝利。但由於敵航空兵佔有絕對優勢，因而這些勝利對戰役的進程並沒有發生顯著的影響。5月初，同盟國軍隊在索羅門群島的倫多伐島登陸，並從西面向新幾內亞島發起進攻。駐守倫多伐島的日軍在從拉包爾趕來的增援部隊的協助下，對敵登陸隊進行了頑強的抵抗。數艘驅逐艦和一艘巡洋艦（戰隊的旗艦）為了從海上支援陸軍作戰，曾對敵人進行了多次攻擊，但由於敵海軍和空軍兵力行動積極，日本艦艇沒有達到預定目的。實際上，我方兵力已被擊潰。數艘「呂—100」式潛艇匆忙趕到戰區。走在最前面的「呂—101號」奉命駛向瓜達卡納爾島西海岸，以便阻止敵登陸部隊的上陸。
從1943年8月中旬起，由「呂—104號」、「呂—105號」、「呂—108號」和「呂—109號」組成的一支部隊，得到了其它幾艘潛艇的加強，繼續執行先前受領的任務。但這些潛艇都未能阻止敵登陸部隊在它們想要登陸的地點登陸。
9月間，「呂—101號」〔註：根據美國海軍的資料，7月1日夜間，日本「呂—101號」潛艇因在水面遭到美國「雷德福號」驅逐艦的突然襲擊而沉沒，所以該艇不可能參加9月的戰鬥。〕、「呂—105號」、「呂—106號」和「呂—109號」潛艇主要在索羅門群島以南和東南海域活動。「呂—100號」、「呂—104號」和「呂—108號」的任務是攻擊新幾內亞東部胡昂灣海域的敵人（雖然「呂—105號」曾救起一名被迫降落的飛行員，但這些潛艇的行動卻未帶來任何直接的效果）。在執行這次任務時．「呂—101號」失蹤了。綜上所述，「呂—100」式潛艇一直在一個廣闊的海區執行各種任務，既無時間讓艇員休息，也無時間檢修機械，從9月底就在胡昂灣活動的「呂—108號」潛艇，於10月3日在活德漢特角以北50海里處發現了三艘敵驅逐艦，並對它們進行了攻擊。雖然潛艇遭到了猛烈的深水炸彈攻擊，但還是擊沉了兩艘驅逐艦。1月間，「呂—106號」和「呂—109號」在胡昂灣海域活動時，曾發現幾艘敵運輸艦和警戒艦艇，但沒有得到攻擊機會。在薩拉毛亞活動的「呂—105號」，也沒有得到攻擊敵人的機會。
由於布干維爾島情況危急，「呂—100號」於10月底裝載物資駛往布因。但它還未到達布因，就於11月25日在奧埃馬島以西三十海里處被敵魚雷擊沉〔註：根據同盟國的官方資料，「呂—100號」於1944年11月底以前並沒有被擊沉，參閱附表二。〕。
10月底和11月初駛往薩拉毛亞運送物資的「呂—104號」和「呂—105號」，奉命前往支援布干維爾島上的部隊並參加該地的海戰。但它們沒有獲得任何戰果，只是在11月2日救起了「川內號」輕巡洋艦艦員，以及在6日救起了一些失事落水的飛行員。
11月初，我們的一艘巡洋艦在進入拉包爾港之後，遭到一架敵機的攻擊，其它水面艦艇也因不斷遭到敵機攻擊而受到損失。因此，第7潛水戰隊的旗艦「長鯨號」決定從拉包爾撤回日本本土，該戰隊的司令部從艦上搬到岸上，在潛艇基地辦公。
到11月底，第7潛水戰隊只剩下了「呂—100號」、「呂—104號」、「呂—105號」和「呂—109號」。除上述四艇外，執行運輸任務的還有「伊—6號」、「伊—16號」、「伊—38號」和「伊—117號」。後來，由於敵人多次猛烈轟炸，拉包爾港根本不能再作為潛艇基地了。於是第7潛水戰隊司令部和剩下的「呂—100號」、「呂—104號」、「呂—105號」和「呂—109