一九四二年四月十八日，「大黃蜂號」航空母艦在黎明的晨曦中開始轉向頂風航行，準備讓一批陌生的笨拙飛機起飛。十六架雙引擎陸軍B—25轟炸機隆隆滑過洗刷得乾乾淨淨的飛行甲板。飛機小心翼翼地騰空後，逕直朝六百六十八海裡外的東京飛去。把戰爭推向日本本土，海軍飛機作戰半徑不夠，於是選擇B—25陸軍轟炸機來完成這項使命。空襲東京和其它日本城鎮，是歐內斯特．J．金海軍上將提出的「攻勢防禦」戰略的一部分。金上將是新近任命的全美艦隊總司令，他說，「『攻勢防禦』可以解釋為『抓住你得到的一切戰機，在你可能的一切地方打擊他們』。」
在珍珠港接替了太平洋艦隊司令職務的切斯特．W．尼米茲海軍上將，在新的一年裡，開始用航空母艦打擊吉爾伯特群島和馬紹爾群島上的日軍前進基地。二月一日，一支特混艦隊在驍將威廉．F．哈爾西海軍中將率領下（「企業號」航空母艦上飄揚著他的將旗），攻擊了馬紹爾群島的瓜佳林島，擊沉了一艘運輸艦和兩艘其它艦隻，擊傷了幾艘小船（這支特混艦隊有「企業號」和「約克城號」二艘航空母艦、四艘重巡洋艦、一艘輕巡洋艦和十艘驅逐艦）。二月一日這天．哈爾西還轟炸了沃特傑、馬洛埃拉普、賈盧特和塔拉瓦島。對威克島和南鳥島也實施了類似的攻擊。二月二十四日，由「企業號」航空母艦、二艘巡洋艦和七艘驅逐艦組成的特混艦隊，在哈爾西指揮下轟炸和炮擊了威克島。八天後，這支艦隊轟炸和炮擊了南鳥島。二月二十一日，在新不列顛島和澳大利亞東北岸之間，「列剋星敦號」航空母艦特混艦隊攻擊了日軍不久前奪取的拉包爾基地（這次攻擊是由布朗海軍少將指揮的）。原擬進行偷襲，但在向拉包爾接近途中被日本岸基飛機發現。日軍第二十五岸基航空戰隊的飛機進行了攔截，美日海軍航空兵之間的第一場空戰發生了。「列剋星敦號」上的艦員從始至終觀看了這場激戰，他們揮臂狂呼，聲援己方的飛行員。愛德華．H．奧黑爾海軍上尉擊落了五架九七式魚雷轟炸機，成了美國海軍第一個王牌飛行員，贏得了榮譽勳章。戰鬥清楚地表明，美國飛行員和航空母艦艦載機在和他們的日本對手交鋒時完全能夠保存自己、殲滅敵人。
空襲東京是這些早期攻擊中最引人注目的一著。陸軍航空部隊的飛行員在一位老試飛員詹姆斯．H．杜立特陸軍中校率領下，接受了短距離起飛的嚴格訓練。然而，由於他們轟炸後將飛往大約一千一百海外的中國友軍機場，所以沒有訓練在航空母艦上降落。哈爾西的特混艦隊在海上與「大黃蜂號」會合，他站在「企業號」艦橋上觀看了B—25轟炸機的起飛。
那天早晨風浪很大，綠色的海水打到航空母艦飛行甲板最前面的斜板上。杜立特帶領他的機隊起飛了。七點二十五分，當他的飛機嗡嗡滑過「大黃蜂號」的飛行甲板時，甲板上人人都弄得滿身大汗，以幫助他飛上天。有一位飛行員起飛時操縱的飛機仰角太大，飛機幾乎要失速，我們差一點要把這件事記下來歸檔……
杜立特空襲完全做到了攻其不備。參加這次空襲的機組人員共有八十人，除了九個人外，全都安全返回；三人被俘後被日本人砍了頭（這次空襲，共有八名美國飛行員被俘）。但是，像對瓜佳林島、威克島和南鳥島實施的打了就跑的襲擊一樣，空襲造成的損失是微不足道的。然而，這些攻擊鼓舞了美國人日益低落的士氣，使敵人對美軍的企圖捉摸不定，並為快速航空母艦戰術提供了有益的經驗。
日軍完成了「大東亞共榮圈」的佔領，比他們預料的時間縮短了一半，兵力損失也比預料少的多。現在該是鞏固他們的佔領地、加強防禦圈的時候，以防盟軍肯定有一天要對他們發動的進攻。但是，日本的戰略決策者們傳染上了「勝利狂」的毛病，發動了新的征服西南太平洋的戰役。他們的目的是，通過奪取新幾內亞的莫爾茲比港、索羅門群島的圖拉吉來孤立澳大利亞。莫爾茲比港是日本人的一根肉中刺，盟軍飛機可以從這個基地對他們實施反擊，而圖拉吉是日軍奪取新喀里多尼亞和斐濟的一個中轉地區。
然而，美軍破譯了日本海軍的密碼，得知敵人正向珊瑚海派遣有三艘航空母艦的兩支攻擊部隊。「翔鶴號」和「瑞鶴號」大型航空母艦為莫爾茲比港攻擊部隊擔負掩護任務，「祥風號」輕型航空母艦則隨圖拉吉攻擊部隊一起行動。尼米茲海軍上將調動了一切可以使用的兵力，決定以「約克城號」航空母艦為首的特混艦隊由弗蘭克．J．弗萊徹海軍少將率領，以「列剋星敦號」航空母艦為首的特混艦隊由奧布裡．W．菲奇海軍少將率領，兩支艦隊由弗萊徹統一指揮。哈爾西剛剛襲擊東京歸來，他也接到命令，帶領「企業號」和「大黃蜂號」前去與弗萊徹協同作戰。航空母艦中，「列剋星敦號」和「約克城號」搭載了一百四十三架飛機，即野貓式戰鬥機（已經得到證實，這種戰鬥機比零式戰鬥機速度慢、靈活性也差），堅實耐用的SBD無畏式俯衝轟炸機，和性能優良的TBD掠奪者式魚雷機。
一九四二年五月三日，即當日軍奪取了圖拉吉並在那裡建立了水上飛機基地的時候，珊瑚海海戰的序幕拉開了。第二天，「約克城號」航空母艦向灘頭陣地連續發動了三次攻擊，但戰果卻令人失望。儘管SBD無畏式俯衝轟炸機和TBD掠奪者式魚雷機重創了一艘驅逐艦並最終把它擊沉，還摧毀了一些小船和五架水上飛機，但大多數日艦已經出航。接著，弗萊徹和菲奇會合，在以後的兩天裡，他們在風平浪靜的海上搜索莫爾茲比港攻擊部隊。五月七日，這兩支美國艦隊保持接觸。八點十五分，一架美國偵察機報告，發現「二艘航空母艦和四艘重巡洋艦。」弗萊徹海軍少將相信，這是日本航空母艦部隊主力，並命令「列剋星敦號」和「約克城號」起飛九十三架飛機實施攻擊。當這些飛機快要飛抵目標的時候，美國人才發現那份電文在抄轉時出了差錯，偵察機發現的只是兩艘巡洋艦和兩艘驅逐艦。弗萊徹認定日本攻擊艦隊就在附近，決定冒險把這次攻擊繼續下去。
這次冒險是值得的。在距原定目標不遠的地點發現了「祥鳳號」輕型航空母艦。「祥風號」中了十三顆炸彈和七條魚雷，它濃煙滾滾，裂口大開，迅速沉向海底。一位好大喜功的SBD無畏式俯衝轟炸機飛行員用無線電向「列剋星敦號」報告：「報銷一艘航空母艦！」日軍截獲到「祥風號」被擊沉的這一消息，由於美國人還沒有撤離這片海域，當即命令莫爾茲比港攻擊艦隊返航。那天早晨，從「翔鶴號」和「瑞鶴號」起飛的飛機擊沉了兩艘艦船，原以為是一艘航空母艦和一艘巡洋艦（五月七日晨，從日本航空母艦起飛的搜索機報告說，在南面大約一百六十海浬的地方發現有一艘航空母艦的敵特混艦隊。從「翔鶴號」和「瑞鶴號」起飛的七十八架飛機，發現這支特混艦隊原來是由一艘驅逐艦護航的大型油船，並對它們進行了猛烈的攻擊。），實際上，這兩艘艦是美國的艦隊油船「尼奧肖號」和驅逐艦「西姆斯號」，日本飛行員急不可待地收拾了它們，而沒有找到就在附近的美國航空母艦。
這天傍晚，日本機動部隊（這支機動部隊的編成中有「翔鶴號」、「瑞鶴號」航空母艦，二艘重巡洋艦和八艘驅逐艦）的指揮官高木武雄海軍中將派了二十七架飛機去攻擊美國的航空母艦，由於天黑，能見度又差，日機沒有找到美國軍艦。美國的空中巡邏戰鬥機由雷達導航撲向日機，擊落了其中九架。夜空裡，有幾架日本飛機錯把美國航空母艦當成了自己的母艦，有的甚至準備在「約克城號」降落。有一架成了「約克城號」航空母艦炮火的犧牲品，其餘的被趕跑。當它們在自己的航空母艦上進行夜間降落時，有十一架墜入大海。這樣，二十七架飛機中只有六架安全返航。
五月八日拂曉，雙方在軍艦和飛機數量上已不分上下的兩支航空母艦部隊在相距一百七十五海浬的地方彼此發現。接著發生的戰鬥主要是航空母艦之間的交替攻擊。美國人先發制人，從「約克城號」起飛的魚雷轟炸機和俯衝轟炸機實施了第一次打擊。「瑞鶴號」躲在一陣突兀而來的暴雨裡，於是，美國飛機集中攻擊了「翔鶴號」。九架TBD掠奪者式魚雷機投了魚雷，但美國的魚雷速度慢得出奇，而且有不發火的毛病，至使這艘航空母艦未受絲毫損傷。SBD無畏式俯衝轟炸機的運氣還好，有兩顆炸彈命中了「翔鶴號」的飛行甲板，造成的損害很重，使它無法繼續飛行作業。
與此同時，日本飛機攻擊了美國的航空母艦，當時，十七架野貓式空中巡邏戰鬥機中有一些正在加油。「約克城號」規避了八條魚雷後中了一顆重磅炸彈；「列剋星敦號」被一陣驚天動地的爆炸震憾著。炸彈把它的航空汽油加油管路炸毀，從油管裡冒出的汽油蒸氣被意外激發的火星點燃，烈火吞沒了「列剋星敦號」，弗雷德裡克．C．謝爾曼艦長最終不得不下令棄艦。三千來名艦員大多得救，後來由驅逐艦把熊熊燃燒的船殼擊沉，免得讓它落到敵人手裡。
珊瑚海海戰基本結束，第二天只剩下零星的戰鬥。雙方水