儘管時局仍舊籠罩著一片烏雲，但誰都看得出來：抗日戰爭最後勝利的到來已經為期不遠了。毛澤東一直堅信：「決定中國事情的，是共產黨領導下的中國人民。」他在指導同國民黨談判的同時，密切注視著戰爭形勢的發展，具體指導各敵後根據地和解放區軍民準備奪取抗戰最後勝利。
這種準備是從一九四四年春天開始的。
這一年四月十二日，毛澤東在延安高級幹部會議上提出：我們要準備擔負不論在何種情況下把日寇打出中國去的重大責任，要做好兩個方面的必要準備：一是在繼續抗戰中使我黨我軍和我們的根據地更加發展和更加鞏固；二是準備大城市和交通要道的武裝起義，並且學習管理工商業。毛澤東說：「沒有這種準備，我們也就不能把日寇趕出去，也就不能解放全中國。」
中國共產黨領導下的抗日根據地向哪裡發展？毛澤東早就確定了一項十分明確的原則：只能向日本侵略軍佔領下的敵後地區發展，也就是從侵略者手中光復失去的國土，而不能向國民黨統治區域去發展。一九四四年，日軍實行「一號作戰」的計畫，國民黨軍隊望風而逃，河南、湖南、廣西等大片國土淪喪，當地民眾迫切期待有人領導他們起來反抗侵略者。毛澤東和中共中央當機立斷，確定開闢河南、發展蘇浙皖、進軍湘鄂西。用毛澤東的話來概括，就是「蔣介石丟到哪裡，我們就到那裡。」
人們可以從比較中得到一個突出的印象：一邊是正面戰場出現震動中外的豫湘桂大潰退，一邊是敵後戰場進入大規模的反攻作戰，一個是後退，一個是前進，兩者形成鮮明的對照。四月二十二日，日軍沿平漢鐵路向河南中西部發動進攻的第五天，毛澤東立刻命令八路軍襲擊它的後背，「乘機開展豫北地方工作，以便將來可能時，開展豫西工作基地。」八路軍冀魯豫軍區派一部兵力南下豫東；太嶽軍區派兩個團過黃河挺進豫西；新四軍第五師組織七個連沿平漢鐵路北上河南；新四軍第四師派部西進豫皖蘇地區。各部隊相互配合，經過短短半年多的時間，迅速打開局面，收復了原被日軍侵佔的大片土地，將華北、華中兩大解放區連結在一起。
對蘇浙皖地區的發展，毛澤東的戰略意圖是為了配合將來美軍的登陸作戰，準備奪取杭州、上海、蘇州、南京一帶的大城市。八月三日，毛澤東、劉少奇、陳毅向華中局發出指示，要求他們廣泛地發展遊擊戰爭，使上海、杭州兩城及滬杭路完全處在「我們遊擊戰爭緊緊包圍之中」。十二月，在粟裕指揮下，新四軍南下部隊分兩路渡江，開始了發展東南的任務。為了加強這個地區的工作，毛澤東、劉少奇要求新四軍軍部考慮建立蘇浙軍區，以粟裕為司令員、譚震林為政治委員，統一指揮蘇南和浙東的軍事活動。一九四五年一月，蘇浙軍區成立。
派八路軍一部南下進軍湘粵贛，是毛澤東這時的一項大膽戰略決策。這是日軍沿粵漢鐵路南下時奪占的土地。毛澤東的考慮是：太平洋戰爭後期，如果日軍向山東等沿海地區退卻集結，這支部隊便可以轉入反攻，收復更多失地。戰後，萬一蔣介石發動內戰，它也能牽制南方一翼，掩護各解放區自衛作戰。這個行動的特點是遠離根據地，完全獨立地作戰，因此，中共中央對這一行動格外慎重，經過了多次討論，反覆研究。十月三十一日，毛澤東主持中共六屆七中全會主席團會議，最後商定南征的區域和組織機構。決定派王震、王首道率八路軍第一二○師第三五九旅主力南下，在湖南湘水和資水之間以衡山為中心建立根據地。由王震、王首道、賀炳炎、廖漢生、王恩茂等八人組成軍政委員會，以王首道為書記。南征部隊命名為八路軍第一遊擊支隊（通稱南下支隊），王震為司令員，王首道為政治委員。
毛澤東十分關心這支部隊的南下行動。他在中央黨校大禮堂向準備去前線的幹部作報告說：國民黨一點希望都沒有了。中國人民要解放，中國要得救，只有共產黨才有辦法。全國老百姓都仰望著我們。所以，「我們要儘量發展自己，要百分之百地發展自己的力量」。「就現在的環境看，還需要大大的發展，廣東、湖南、河南都可以大發展。」他在這次講話中以柳樹和松樹來生動地譬喻共產黨員的機動性和原則性，他說：共產黨員好像柳樹一樣，到處插下去就可以活，長起來。但柳樹也有缺點，容易順風倒，所以還要學松樹，挺而有勁。柳樹有機動性，松樹有原則性，柳樹可親，松樹可靠，我們共產黨人就是要可親、要可靠。
毛澤東約見王震時還對他說：「戰爭越擴大，革命越發展，戰爭越持久，革命越深入。我們要抓緊這一有利時機，到日本軍隊的後面去收復失地，發動群眾，解放自己，推翻敵偽的殘酷統治，建立抗日統一戰線的民主政權。」
十一月一日，即將出發的南下支隊在延安東關機場舉行誓師大會。毛澤東、朱德、劉少奇、周恩來等出席了大會。在雷鳴般的掌聲中，毛澤東開始講話。他說：你們這次到南方去，到敵人的後方去插旗幟，開闢新的敵後抗日根據地，這是一個光榮而又艱鉅的任務。你們將會遇到很多的困難，但是前途是光明的。你們要以最大的毅力克服各種困難，上下一心，團結一致。要像「王者之師」那樣，遵守三大紀律八項注意，真正做到紀律嚴明，秋毫無犯。要同群眾打成一片，忠實地為人民服務。王首道回憶說：「毛主席的講話，為我們南征從指導方針、政策、策略和工作方法等方面指明了方向，武裝了思想。」
後來，由於戰爭局勢的變化，特別是日本的投降比人們的預料到來得更快，南下支隊進軍湘粵贛的計畫沒有全部實現。但是，他們在近一年的時間中，轉戰陝西、山西、河南、湖北、湖南、江西、廣東等省，到處撒下革命的火種，對發展這些地方的革命形勢起了重要作用。
做好城市工作，是中共六大決議中就提出來了的。但是，十年內戰中，沒有條件去實現它。一九四四年春天，毛澤東重新提出這項任務，並且提到戰略的高度來認識。這是客觀形勢所決定的。那時，中國共產黨所領導的敵後抗日根據地已有很大的發展，日本侵略者所佔領的大城市和交通要道都處在這些抗日根據地的包圍之中，而國民黨的主力部隊卻遠在中國的大西南和大西北，黃河以北幾乎沒有國民黨精銳部隊的蹤跡。因此，預計當抗日戰爭進入大反攻階段，八路軍和新四軍完全有可能首先進入這些大城市。這是中國共產黨領導的根據地軍民長期堅持敵後抗戰的結果，也是一種歷史的機遇。毛澤東認為，在這樣有利的形勢下，再不提出這個任務，「我們在抗戰中將犯大錯誤」。
六月五日，中共六屆七中全會全體會議討論並通過毛澤東起草的《中共中央關於城市工作的指示》。這份指示明確指出：「不佔領大城市與交通要道，不能驅逐日寇出中國。」《指示》要求各級領導：「把城市工作與根據地工作作為自己同等重要的兩大任務「來執行，」以期在今年下半年及明年上半年，就能收穫顯著成績，準備配合世界大事變，在時機成熟時，奪取在有我強大軍隊與強大根據地附近的一切敵占城市與交通要道。」會議決定成立城市工作委員會，以彭真為主任。會議還建議中共七大的議程中增加城市工作這一項。九月一日，中共六屆七中全會主席團會議又決定：中央及各中央局、分局、區黨委成立城市工作委員會及城市工作部，中央城市工作部以彭真為部長、劉曉為副部長，來進行這方面工作的準備。
為了戰勝日本侵略者，在經濟工作和文化工作方面都需要積極地做好準備。
為什麼需要做好經濟工作？毛澤東指出：「日本帝國主義為什麼敢於這樣地欺負中國，就是因為中國沒有強大的工業，它欺侮我們的落後。因此，消滅這種落後，是我們全民族的任務。老百姓擁護共產黨，是因為我們代表了民族與人民的要求。但是，如果我們不能解決經濟問題，如果我們不能建立新式工業，如果我們不能發展生產力，老百姓就不一定擁護我們。」毛澤東號召所有的共產黨員都要學習經濟工作。他又指出，中國共產黨目前還是處在個體經濟和被分割的遊擊戰爭的農村環境中，這就要採用「軍民兩方同時發動大規模生產運動這一種辦法」。
在農村，怎樣調動農民的生產積極性是個很大的問題。農民是分散的個體生產者，使用著落後的生產工具，在抗日戰爭的條件下大部分土地又還為地主所有，農民仍受著封建的地租剝削。為了解決這個問題，毛澤東提出：必須「採取減租減息和組織勞動互助這樣兩個方針」。減租可以提高農民的生產興趣，勞動互助可以提高農業勞動的生產率。毛澤東要求基層幹部用極大的精力幫助農村群眾開展生產運動。他說，這樣做，幾年之內農村就會有豐富的糧食和日用品，不但可以堅持戰鬥，可以對付荒年，而且可以貯藏大批糧食和日用品，以為將來之用。
民眾要進行生產，部隊能不能從事生產呢？有人認為部隊從事生產就不能作戰和訓練了；機關從事生產就不能工作了。為了回答這個問題，毛澤東為《解放日報》撰寫社論，以大量事實說明：不