從一九四二年春天開始，毛澤東在領導抗日根據地軍民開展大生產運動的同時，在全黨範圍內發動了一場長達三年的整風運動。
為什麼在抗日戰爭十分緊張的情況下，中國共產黨要以這樣大的力量和這樣長的時間來進行這場整風運動呢？毛澤東對這個問題是有著深遠的考慮的。
中國共產黨在它成立以來的二十多年歷史中，經歷過巨大的勝利和嚴重的失敗，出現過「左」的和右的機會主義錯誤，其中給黨帶來危害最大的是以王明為代表的教條主義錯誤。遵義會議和六屆六中全會，分別糾正了王明在土地革命戰爭後期的「左」傾錯誤和抗日戰爭初期的右傾錯誤，但由於沒有來得及對黨的歷史經驗進行系統的總結，特別是沒有從思想路線的高度對黨內歷次錯誤的根源進行深刻的總結，所以，黨內在指導思想上仍存在一些分歧。這些分歧，從根本上說，就是一切從實際出發，按具體情況辦事，還是主觀主義地憑「想當然」或照著某些「本本」辦事。這個問題如果不能得到很好的解決，就談不上黨內思想上政治上的統一和行動上的一致，去同心同德地奪取勝利。還有一個原因是，中國共產黨這時已發展成擁有八十萬黨員的大黨，其中百分之九十以上是抗戰以後入黨的新黨員。毛澤東認為，這些幹部，「如不提高一步，就不能掌握將來的新局面」。
全黨範圍的整風是從一九四二年春天開始的，而它的最初醞釀在六屆六中全會後就開始了。為什麼要經過這樣長時間的醞釀和準備呢？因為整風的重要目的是要樹立實事求是、一切從實際出發的思想，克服形形色色的主觀主義的東西。這種思想問題的解決，決不能靠強制的手段，必須使人真正從思想上想通，並且從實際生活中大量成功和失敗的事實中得到證明，才能切實奏效。何況王明有著共產國際作為後臺，而共產國際當時在中國共產黨內有著很高的威信，要消除教條主義的影響確實不是一件容易的事情。這些都需要時間。所以，毛澤東後來解釋說：「非經過各種步驟，使大家覺悟成熟不可。」
在六中全會上，毛澤東曾明確提出：「使馬克思主義在中國具體化，使之在其每一表現中帶著必須有的中國的特性，即是說，按照中國的特點去應用它，成為全黨亟待了解並亟須解決的問題。」他還指出：「在這個問題上，我們隊伍中存在著的一些嚴重的錯誤，是應該認真地克服的。」他所說的「一些嚴重的錯誤」，其實就是指以王明為代表的教條主義錯誤。
六中全會後，王明口頭上也說：「黨要團結在毛澤東領導之下」，實際上依然堅持過去的錯誤。一九四○年三月，王明把他在一九三一年所寫、集中反映他的「左」傾錯誤觀點的《為中共更加布爾什維克化而鬥爭》一書，在延安印了第三版，並且在三版序言中寫道：「我們黨近幾年來有很大的發展，成千累萬的新幹部新黨員，對我們黨的歷史發展中的許多事實，還不十分明瞭。本書所記載著的事實，是中國共產黨發展史中的一個相當重要的階段，因此，許多人要求了解這些歷史事實，尤其在延安各學校學習黨的建設和中共歷史時，尤其需要這種材料的幫助。」這是一個挑戰性的行動。應該怎樣看待黨的歷史上的路線是非這個問題，便更迫切地擺到中共中央面前。
本來，六中全會前，中共中央已曾考慮在準備召開的七大上討論中國黨的歷史問題，但共產國際沒有同意。王稼祥在六中全會上傳達國際的意見時說：國際認為，中共七大要著重於實際問題，主要著重於抗戰中的許多實際問題，不應花很久時間在爭論過去十年內戰中的問題。關於總結十年經驗，國際認為要特別慎重。以後，由於戰爭形勢的發展和黨的高級幹部難以集中，七大一直未能如期召開，有關黨的歷史問題的討論也一直拖了下來。
王明的小冊子在延安印了第三版後，毛澤東就從一九四○年下半年開始，親自主持收集、編輯和研究中國共產黨在六大以來的主要歷史文獻。他對編輯這部歷史文獻集十分認真，花了不少工夫。在這個過程中，毛澤東讀到許多他過去在中央蘇區時沒有看到過的材料，使他對問題有了一個系統的了解和認識，更深刻地感受到教條主義對中國革命的嚴重危害。十二月四日，中共中央召開政治局會議，毛澤東在這次會上第一次比較集中地談到黨的歷史上的右傾和「左」傾錯誤，特別是十年內戰後期打倒一切的「左」傾錯誤及其給中國革命造成的嚴重損失。
毛澤東指出：在大革命末期，陳獨秀主張聯合一切，下令制止工農運動；在蘇維埃時期，最初實行打倒一切，到六大時糾正了。但到後期，又是打倒一切。「左」的政策使軍隊損失十分之九，蘇區損失不止十分之九，所剩的只有陝北蘇區。所以蘇維埃後期的損失，實際上比立三路線時的損失還大。他說：而遵義會議提到這個時期只說是軍事上的錯誤，沒有說是路線上的錯誤，實際上是路線上的錯誤。所以遵義會議決議須有些修改。關於抗日戰爭以來的錯誤傾向，毛澤東認為在統一戰線初期是「左」傾；國共合作建立後有一個時期是右傾，反磨擦後又是「左」傾。他總結說：關於過去的經驗教訓，同意以後專門研究，但研究的大綱要談一下。他指出：過去總的錯誤是不了解中國革命的長期性、不平衡性。不了解中國革命的長期性，便產生了對革命的急躁性。中國共產黨是一個半殖民地國家的黨，黨員比較幼稚，過去犯錯誤是由於經驗不足。他強調指出，大革命末期的右的錯誤和蘇維埃後期的許多「左」的錯誤，是由於馬列主義沒有和實際聯繫起來。總結過去的經驗教訓，對於犯了錯誤和沒有犯錯誤的人都是一種教育。
會上，王明、博古、朱德、康生、張聞天、陳雲等相繼發言，有人不同意說蘇維埃後期的錯誤是路線錯誤。這樣，毛澤東在一九四○年十二月二十五日為中共中央起草的關於時局與政策的指示中，說到土地革命戰爭後期的許多過左的政策時，沒有用路線錯誤的提法。
不久，皖南事變發生。毛澤東痛心地指出：事件發生的根本原因是，「有同志沒有把普遍真理的馬列主義與中國革命的具體實際聯繫起來」，「沒有了解中國革命的實際，沒有了解經過十年反共的蔣介石」。為了引起全黨重視，毛澤東要求把反對教條主義的問題提到黨性的高度來認識。
為了改變黨內理論脫離實際的狀況，經過慎重考慮，毛澤東做了兩件事。
第一件事是：一九四一年三月，毛澤東決定出版主要由他在一九三○年至一九三三年期間所作農村調查彙集成的《農村調查》一書。毛澤東為這本書寫了序和跋。他申明：「出版這個參考材料的主要目的，在於指出一個如何了解下層情況的方法，而不是要同志們去記那些具體材料及其結論。」他指出：「現在我們很多同志，還保存著一種粗枝大葉、不求甚解的作風，甚至全然不了解下情，卻在那裡擔負指導工作，這是異常危險的現象。對於中國各個社會階級的實際情況，沒有真正具體的了解，真正好的領導是不會有的。」他又指出：「實際工作者須隨時去了解變化著的情況，這是任何國家的共產黨也不能依靠別人預備的。所以，一切實際工作者必須向下作調查。對於只懂得理論不懂得實際情況的人，這種調查工作尤為必要，否則他們就不能將理論和實際相聯繫。『沒有調查就沒有發言權』，這句後，雖然曾經被人譏為『狹隘經驗論』的，我卻至今不悔；不但不悔，我仍然堅持沒有調查是不可能有發言權的」。這些話的針對性是再明顯也沒有了。
第二件更重要的事是：五月十九日，他在延安幹部會議上作《改造我們的學習》的報告。他在報告中說，研究理論有兩種互相對立的態度：一種是馬克思列寧主義的態度，就是有目的地去研究馬克思列寧主義的理論，為著解決中國革命的理論問題和策略問題而去從它找立場，找觀點，找方法。另一種態度是主觀主義的態度，就是抽象地無目的地去研究馬克思列寧主義的理論，許多做研究工作的人對於研究今天的中國和昨天的中國一概沒有興趣，許多做實際工作的人往往單憑熱情，把感想當政策。他們都憑主觀，忽視客觀實際事物的存在，誇誇其談，自以為是。毛澤東說：「這種作風，拿了律己，則害了自己；拿了教人，則害了別人；拿了指導革命，則害了革命。」這種反馬克思列寧主義的主觀主義的方法，「是共產黨的大敵，是工人階級的大敵，是人民的大敵，是民族的大敵，是黨性不純的一種表現」。
毛澤東在報告中突出地強調了「實事求是」的重要性，說明只有這種態度才是馬克思列寧主義的態度。實事求是的態度，要求對周圍環境作系統的周密的調查研究；要求不單懂得外國還要懂得中國，不單懂得中國的今天。還要懂得中國的昨天和前天；要求有目的地研究馬克思列寧主義的理論，使馬克思列寧主義的理論和中國革命的實際運動結合起來。他對實事求是作了精闢的闡述：
「『實事』就是客觀存在著的一切事物，『是』就是客觀事物的內部聯繫，即規律性，『求』就是我們去研究。我們要從國內外、省內外、