太原失守後，華北戰局發生了一個根本性的變化：以國民黨為主體的正規戰爭已經退居次要地位，以共產黨為主體的敵後遊擊戰爭開始處於主導地位。
毛澤東敏銳地看清戰局的這種變化，立刻對八路軍下一步戰略行動相應地作出新的部署。
十一月八日，太原失守的當天，毛澤東致電周恩來和八路軍總部朱德、彭德懷等，以明確的語言指出：「八路軍將成為全山西遊擊戰爭之主體。應該在統一戰線之原則下，放手發動群眾，擴大自己，徵集給養，收編散兵，應照每師擴大三個團之方針，不靠國民黨發餉，而自己籌集供給之。」
這時，山西的國民黨軍隊正在全線潰退，許多地方的舊政權陷於癱瘓或自行消失，備受日本侵略蹂躪的淪陷區人民迫切要求能有人領導他們奮起抵抗，保衛家園。在這樣一片混亂的日子中，毛澤東接連發出指示，為八路軍在山西的行動規定了新的方針：「山西全省的大多數鄉村使之化為遊擊根據地，發動民眾，收編潰軍，擴大自己，自給自足，不靠別人，多打小勝仗，興奮士氣，用以影響全國，促成改造國民黨，改造政府，改造軍隊，克服危機，實現全面抗戰之新局面。」
這個方針的基本精神是：八路軍在新的形勢下，應該消除依賴國民黨軍隊的思想，獨立自主地放手發動群眾，壯大自己的力量，在敵後廣大鄉村普遍建立起抗日遊擊根據地。徐向前回憶道：「那時，有些同志對獨立自主的遊擊戰爭方針，不甚了了，總想集中兵力打仗，不願分兵發動群眾。毛主席的這一部署十分及時，對我軍堅持敵後遊擊戰爭，發展壯大自己，有重要指導意義。」
對在敵後開展遊擊戰爭和建立抗日根據地的艱鉅性，毛澤東有著充分的估計。他清醒地看到，日本侵略軍決不會允許八路軍在其後方搞得它日夜不得安寧，它「不久即將移主力向著內地各縣之要點進攻」。這種進攻將是極端殘酷的，因此必須搶在日軍行動前做好充分準備。
在這些準備中，最重要的是，要把八路軍各部在山西敵後展開的基本格局，在原有基礎上稍加調整，進一步作好通盤的部署。他電令第一一五師分成兩部分，一部分由聶榮臻率領留在晉東北，繼續以五臺山為中心開闢晉察冀抗日根據地，該師主力則從晉東北開赴晉西南地區，創建以呂梁山為依託的晉西南抗日根據地；第一二○師以管涔山脈為中心開創晉西北抗日根據地；第一二九師沿正太鐵路南下，依託太行、太嶽山脈，開闢晉冀豫抗日根據地。
毛澤東這個部署很有戰略眼光。這四個區域的地理條件十分優越。第一個區域——晉東北，地處恆山、五臺山、燕山山脈的連接地帶，可以直接威脅日軍佔領的平綏、同蒲、正太、平漢四條鐵路和北平、天津等大城市。第二個區域——晉西北，位於同蒲鐵路大同至太原段以西、長城以南、汾（陽）離（石）公路以北、黃河以東，是中共中央所在地陝甘寧邊區的東面屏障和它同華北各抗日根據地相聯繫的樞紐。第三個區域——晉東南，東起平漢鐵路、西至同蒲鐵路、北起正太鐵路、南至黃河，直接威脅著日軍繼續向華北進攻所依賴的主要交通線，對堅持華北抗戰有著重要的戰略支撐作用，也是日後向冀魯豫平原發展的前進基地。第四個區域——晉西南，也是陝甘寧邊區的東部屏障。這四個區域相互呼應，對日軍已佔領的華北主要交通線和中心城市形成包圍或側面威脅之勢。
毛澤東的這個佈局還有更深一層的考慮。這四個區域不是侷處一隅，而是幾乎遍及日本侵略軍控制下的山西全省。這就很有象徵意義。一九三八年二月，毛澤東會見美國合眾國際社記者王公達時說：「從這些區域看來，中國失去的不過是幾條鐵路及若干城市而已，其他並沒有失掉。這一實例給全國以具體的證明：只要到處採用這種辦法，敵人是無法滅亡中國的。這是將來舉行反攻、收復失地的有力基礎之一。」
毛澤東對前方作戰的指導，主要是提出大的方針，對具體作戰部署不直接干預。他給八路軍總部和各師負責人的電報說：「軍委指導只提出大的方針，由朱、彭根據此方針及當前情況作具體部署。軍委有時提出具體作戰意見，但是建議性質，是否切合情況，須由朱、彭按當前敵情情形加以確定，軍委不加干涉。」這種做法，在抗戰初期情況變動快速而通訊又不便的條件，尤其是十分必要的。
根據毛澤東這個戰略部署，八路軍各部爭取時間，迅速分別開赴指定地區。臨行前，毛澤東又叮囑各路指揮員，「要像下圍棋『做眼』一樣，在敵後發展遊擊戰爭，建立抗日根據地。」不久，他又作了進一步的闡述：「在這個『做眼』的問題上，表示了敵後遊擊戰爭根據地之戰略作用的重大性。這個問題，提在抗日戰爭面前，就是一方面在全國軍事當局，又一方面在各地的遊擊戰爭領導者，均須把在敵後發展遊擊戰爭和在一切可能地方建立根據地的任務，放在自己的議事日程上，把它作為戰略任務執行起來。」
正當八路軍各部按照毛澤東的指示實行戰略展開時，日本侵略軍果然如毛澤東所預料的那樣，對立足未穩的各敵後抗日根據地，採取軍事行動了。
在攻入太原前，日軍已感覺到它的後方由於八路軍的襲擊活動而帶來的種種困難，但為了實現攻佔太原的軍事計畫，一時還分不出足夠的兵力來對付後方。因此，一到佔領太原以後，立即就抽出大量兵力來對後方進行「清剿」，為他們的繼續南進掃除後顧之憂。這使八路軍深入敵後的行動從一開始就面對嚴峻的考驗。
十一月下旬，日軍首先出動二萬兵力配合騎兵、大炮和坦克、飛機分八路向剛剛創建的晉察冀根據地發動大規模的圍攻。這是檢驗八路軍能不能在敵後站住腳跟的第一場嚴重較量。它的成敗，對八路軍在敵後其他地區創建抗日根據地有著深遠的影響。因此，毛澤東對它給予極大的重視。聶榮臻回憶道：「我們留在晉察冀以後，黨中央和毛澤東同志一直關心著我們，注視著我們。因為，這是我們黨在敵後創立的第一個抗日根據地」。
毛澤東在這些日子裡，常常通宵達旦地研究情況，細心地思考著反圍攻的對策。十一月二十七日，在這場反圍攻戰鬥打響前，他致電朱德、任弼時，針對八路軍佔領區域的民眾和新組織的遊擊隊缺乏鬥爭經驗，提出要進行三方面的準備工作：一、加強新部隊的政治教育和黨的工作；二、加強新部隊必要的軍事和遊擊戰爭的訓練；三、加強動員地方民眾的工作。戰鬥打響後，毛澤東密切關注著戰局的發展，在關鍵時刻及時指明：對進攻晉察冀邊區的敵軍，「避免正面抵抗，襲擊敵之後尾部隊」；「在敵之遠近後方活動，使敵進一步仍在我包圍中」；「在確有勝利條件下，集結適當力量給敵以部分的殲滅和有力打擊」。同時，他要求第一二○師和第一二九師分別在同蒲路、正太路積極活動，給予晉察冀抗日根據地以有力的配合；要八路軍總部將日軍的行動通知閻錫山和蔣介石，爭取友軍的援助；還通過進步報紙輿論擴大宣傳，使全國軍民相信，八路軍在敵人後方建立的根據地完全能夠遲滯日軍的前進。
由於毛澤東提出的這一整套方針和辦法得到貫徹執行，晉察冀的反圍攻鬥爭取得勝利。聶榮臻回憶道：「這次反敵圍攻，不到一個月的時間，我們接連打了幾個勝仗，打死打傷日偽軍共一千多人，繳獲了大量武器、彈藥、軍用品。敵人除佔領了根據地邊緣地區的幾座縣城外，別無所獲，不得不於十二月下旬全線撤退。」
日本侵略軍自然不肯就此善罷甘休。圍攻晉察冀根據地失利後，他們又先後發動對晉西北地方和晉東南地區抗日根據地的進攻。毛澤東繼續指導這些地區的反圍攻鬥爭。
他以晉察冀反圍攻勝利的經驗為依據，但又不是簡單地照搬晉察冀地區的做法，而是按照這些地區的實際情況，分別提出不同的鬥爭方針。在晉西北地方，毛澤東根據日軍五路圍攻八路軍的力量都不強的特點，要八路軍同晉軍協力，實行「各個擊破」。在晉東南地區則要求八路軍以次要兵力鉗制日軍數路，集中主要兵力對付日軍一路。由於採取這些正確的方針，八路軍第一二○師和第一二九師也先後取得反圍攻的勝利。
太原失守後短短幾個月時間內，在毛澤東及時而正確的指導下，八路軍各部在敵後反圍攻鬥爭中，不僅消滅了大量日軍，而且在戰鬥中積極開展山地遊擊戰爭，建立起抗日根據地，逐步實現了在山西戰略展開的預定目標，相繼站住了腳跟，為開創整個華北敵後抗戰新局面奠定了可靠的基礎。
在南方，日軍佔領北平、天津後，又集中兵力約二十八萬人，實行陸海空三軍聯合作戰，加緊對上海、南京地區發動更加猛烈的進攻。國民黨當局在這個地區，指揮軍隊進行了頑強的抵抗。前線官兵表現了可歌可泣的英勇作戰精神，在敵軍的猛烈炮火下作出了巨大犧牲。日軍原以為這次戰役很快就可結束，夢想在三個月內滅亡中國，沒有料到在上海地區戰爭就持續了三個月。但是，以這種硬打硬拼式的單純防禦，來對付優勢裝備的敵軍，在戰略上是不利的