中央紅軍主力長徵到達陝甘，重新有了可以立足的根據地，這是巨大的勝利。國民黨軍隊對中央紅軍的追擊堵截不能不告一段落。但作為一個戰略家，毛澤東清醒地看到，要實現中共中央把大本營在西北奠基的任務，並不是一件容易的事情，而是十分艱鉅的。
陝甘這塊革命根據地，是三十年代初由劉志丹、謝子長分別在陝北、陝甘邊領導武裝起義後創立的兩塊根據地合併而成的。它包括延長、延川、保安等六座縣城，遊擊區擴展到陝北和隴東的十七個縣。根據地內進行了土地革命，大部分土地已經分配。謝子長犧牲後，這裡的紅二十六軍和紅二十七軍由劉志丹統一指揮。中央紅軍到達這裡前一個多月，原在鄂豫皖地區活動的紅二十五軍，由徐海東、程子華率領到達陝北延川同紅二十六、二十七軍會合。三個軍合編成紅十五軍團，共有兵力四千八百人，徐海東任軍團長，劉志丹任副軍團長兼參謀長，程子華為政治委員。紅十五軍團成立後，先後殲滅前來進攻的東北軍一個師又四個營，迎接了中央紅軍的到來。
但是，陝甘根據地當時外部環境和內部狀況都面對著十分嚴峻的形勢。
從外部環境看，隨著中央紅軍抵達陝北，國民黨當局立刻調集重兵到陝甘蘇區周圍，包括張學良部東北軍、楊虎城部第十七路軍，還有中央軍的胡宗南、關麟征、毛炳文等部，直接用於「圍剿」的兵力達十餘萬人。蔣介石親自兼任西北「剿匪」總司令，而以張學良代理總司令職務。國民黨方面的兵力比中央紅軍主力和陝甘紅軍要多好幾倍，並且正在氣勢洶洶地繼續向根據地推進。
從陝甘根據地內部來說，中央紅軍到達前出現了「左」傾錯誤，新成立的陝甘晉省委九月下旬開始了錯誤的肅反，原陝甘根據地的不少軍政幹部被捕被殺，甚至連劉志丹也被關了起來。很多幹部、群眾非常不滿，使根據地陷入嚴重的危機中。
這兩個問題如果不能得到恰當的解決，中共中央和中央紅軍在陝甘根據地是無法站住腳跟的，把革命大本營放在西北的任務也是不可能完成的。
十一月三日，在甘泉縣下寺灣，召開中共中央政治局常委會議，聽取陝甘晉省委副書記郭洪濤和西北軍委主席聶洪鈞的彙報。毛澤東在這以前已經聽到當地的幹部和群眾說：陝北的肅反有問題。他就提出「刀下留人，停止捕人」，並且說：「我們剛剛到陝北，僅了解到一些情況，但我看到人民群眾的政治熱情很高，懂得許多革命道理，陝北紅軍的戰鬥力很強，蘇維埃政權能鞏固地堅持下來，我相信創造這塊根據地的同志是黨的好幹部。」當省委彙報到肅反問題，他立刻要求：停止逮捕、停止審查、停止殺人，一切聽候中央解決。那時，中共中央正忙於戰役準備，先派剛擔任國家保衛局長的王首道等組成工作組，前往陝甘晉省委駐地瓦窯堡調查並糾正肅反中的錯誤。毛澤東還叮囑王首道等說：「殺頭不能像割韭菜那樣，韭菜割了還可以長起來，人頭落地就長不攏了。如果我們殺錯了人，殺了革命的同志，那就是犯罪的行為。大家要切記這一點，要慎重處理。」
同一天，中央政治局舉行會議，著重討論當前的軍事行動。毛澤東提出：應該在本月內粉碎敵人對陝甘根據地的第三次「圍剿」，不能用整個冬天，否則會給敵人構築堡壘的時間。軍隊的編制恢復紅一方面軍，下轄第一軍團（由陝甘支隊改成）和第十五軍團。會議決定：軍事工作由毛澤東負責；成立西北革命軍事委員會，由毛澤東任主席，周恩來、彭德懷任副主席。
會後，西北革命軍事委員會發佈命令：任命彭德懷為紅一方面軍司令員，毛澤東為政治委員。全軍共五個師又四個團，一萬多人。
根據這次政治局會議的決定，中共中央領導人暫分兩路：張聞天、博古、王稼祥、劉少奇等率領中共中央機關先到陝甘根據地的後方瓦窯堡；毛澤東、周恩來、彭德懷率紅一方面軍開赴前線，準備粉碎國民黨軍隊對陝甘根據地的第三次「圍剿」。
這時，蔣介石已經知道中央紅軍和陝甘紅軍會師的消息，重新調整了部署，調集東北軍五個師的兵力組織新的進攻：在西邊，以第五十七軍四個師由隴東沿葫蘆河向陝西鄜縣東進；在東邊，由第六十七軍第一一七師沿洛川、鄜縣大道北上，企圖圍殲紅軍於洛河以西、葫蘆河以北地區，摧毀陝甘革命根據地。
局勢看起來十分危急，毛澤東卻指揮若定。他和周恩來、彭德懷決定：集中兵力，向南作戰，先在鄜縣的直羅鎮打一次殲滅戰，消滅沿葫蘆河東進的敵軍一至兩個師，再視情況轉移兵力，各個殲敵以打破這次「圍剿」。十一月十八日，在直羅鎮以東的東村，毛澤東主持召開西北軍事委員會議，作關於戰略計畫的報告。指出：大量消滅敵人，猛烈擴大紅軍，擴大蘇區，是三位一體的任務。戰略方針是攻勢防禦。建議將紅軍主力集中南線。會議通過毛澤東這個報告，要求兩個軍團分別付諸實施。
第二天，毛澤東和彭德懷致電第一軍團軍團長林彪、政治委員聶榮臻，指出東北軍第一○九師明日有到直羅鎮的可能，我軍應準備後日作戰。在發起進攻前，他又要求紅一軍團和紅十五軍團的團以上幹部到直羅鎮周圍，察看地形，研究具體作戰部署。
直羅鎮是一個不過百戶人家的小鎮，三面環山，一條從西而來的大道穿鎮而過，北邊是一條小河。幹部們看過後興奮地說：「這一帶的地形，對我們太有利了！」「敵人進到直羅鎮，真如同鑽進了口袋。」
二十日下午，東北軍第一○九師在飛機掩護下孤軍深入，沿葫蘆河進入直羅鎮。當晚，毛澤東下達命令，按原定部署，紅一軍團從北向南，紅十五軍團從南向北，在拂曉前包圍直羅鎮。毛澤東的指揮所設在距直羅鎮不遠的一個山坡上。戰鬥打響前，他在下達作戰命令時斬釘截鐵地說：「這個仗，一定要打好！」「我們要的是殲滅戰，不是擊潰戰！」
二十一日拂曉，紅軍突然從南北山上向直羅鎮猛撲下去。第一○九師倉促應戰，激戰至下午二時，大部被殲。紅軍在打援中又殲滅援軍第一○六師的一個團。到二十四日，第一○九師殘部在突圍中被紅軍全殲。直羅鎮戰役的勝利，打破了國民黨軍隊對陝甘根據地的「圍剿」，用毛澤東的話來說：是「給黨中央把全國革命大本營放在西北的任務，舉行了一個奠基禮」。
戰役結束後，毛澤東在紅一方面軍營以上幹部大會上，作了《直羅戰役同目前的形勢與任務》的報告。他指出取得這次戰役勝利的原因是：「一、兩個軍團的會合與團結（這是基本的）。二、戰略與戰役樞紐的抓住（葫蘆河與直羅鎮）。三、戰鬥準備的充足。四、群眾與我們一致。」報告還提出，在新形勢下，對待俘虜軍官採取一律不殺和優待釋放做法，既搞下層統一戰線也搞上層統一戰線。這是針對過去「左」傾教條主義領導人主張只搞下層統一戰線、不搞上層統一戰線來說的。
會後，毛澤東會見徐海東。先同他談了當前敵人動向和我們將採取的對策，然後詢問部隊傷亡和傷患安置的情況，要他好好組織部隊休息，讓戰士們都洗洗腳。當聽他講到在鄂豫皖根據地搞的肅反中還有三百多「反革命嫌疑犯」沒有作結論時說：這些同志都跟著長征一路過來，吃了許多苦，為什麼還當作反革命？要立刻給他們摘掉嫌疑犯的帽子，黨員恢復黨籍，團員恢復團籍，幹部要分配工作，還要徐海東親自去解釋，安慰他們。徐海東回憶道：
「我按照毛主席的指示，向三百多個被冤枉的同志宣佈了恢復他們的黨團關係。三百多個同志全哭了，我也流了淚。從這件事，我又一次感受到，毛主席是最實事求是的。那些同志如果不是毛主席，不知還要被冤枉多久呢！」
毛澤東在前線緊張地指揮作戰的同時，十分關心剛到後方瓦窯堡的中共中央機關的工作。當張聞天來電向他徵詢改變對富農政策的意見時，他覆電表示基本同意，同時也提出，當鬥爭發展，貧農、中農要求平分富農土地時，黨應贊助這一要求。富農可與貧農、中農分得同等土地。過去分壞田的原則是不對的，但富農土地完全不動的原則，在蘇區尤其在南方蘇區也是不對的。在土地問題上，對富農策略同中農應該有一點區別。
毛澤東更關注的是陝北肅反擴大化的問題。他和周恩來、彭德懷從前線致電張聞天、博古，請他們詳細考察這方面的實際情況，並且肯定地指出：「錯捕有一批人，定係事實」；要糾正錯誤，但處理要慎重，要有利於領導層的團結。中共中央決定：由董必武、李維漢、王首道、張雲逸、郭洪濤負責審查這個「案件」。
直羅鎮戰役結束後，毛澤東等從前線回到後方的瓦窯堡。他和中共中央其他負責人一起，聽取五人小組關於審查劉志丹等「案件」情況的彙報，指出：「逮捕劉志丹等同志是完全錯誤的，是莫須有的誣陷，是機會主義，是『瘋狂病』」，應予釋放。王首道回憶說：「毛主席還號召全體幹部、軍民進一步加強團結，一致對敵。毛主席的指示和劉志丹等同志釋放的消息傳出以後，廣大軍民奔相走告，歡欣鼓舞