中央紅軍戰略大轉移是嚴格保密的。國民黨軍隊雖然佈置了幾道封鎖線，卻不知道紅軍往哪個方向突圍，在中央蘇區西南方向的第一道封鎖線上部署的兵力並不強。十月二十一日夜間，紅一軍團在贛縣王母渡、信豐縣新田之間突圍。到二十五日，中央紅軍經過戰鬥，全部通過國民黨軍設置的第一道封鎖線。毛澤東深有感慨地說：從現在起，我們就要走出中央蘇區啦！
長征開始後，毛澤東就同王稼祥、張聞天一起行軍，開始議論第五次反「圍剿」為什麼不能取勝的問題。到信豐縣古陂楊坊宿營，賀子珍從休養連前來看望他，講起瑞金縣男女老少相送時緊緊拉著紅軍的手，不停地說：「你們千萬要回來啊！」毛澤東聽了說：我們欠根據地人民實在太多了。
十一月上旬，中央紅軍順利地在湘南通過第二道封鎖線。這時，毛澤東的警衛員吳吉清因患瘧疾發高燒。毛澤東把自己的擔架讓給他，安慰他說：「同志們抬你走是要累一些，但這不要緊，因為我們都是同志。」十一月中旬，他們在湘南越過第三道封鎖線，進入瀟水、湘水地區。
蔣介石判明紅軍西進的意圖後，立刻部署「追剿」和堵截，企圖將紅軍「殲滅於湘江、灕水以東地區」。
面對越來越嚴重的局勢，毛澤東認為湘南地區黨和群眾基礎比較好，有利於紅軍的機動作戰，提議乘國民黨各路軍隊正在調動，「追剿」軍主力薛岳、周渾元兩部還沒有靠攏時，組織力量進行反擊，尋殲國民黨軍一部，以扭轉戰局，變被動為主動。紅三軍團軍團長彭德懷也向中央建議：「在靈活機動中抓住戰機消滅敵軍小股，追使蔣軍改變部署，阻擊、牽制敵人」；「否則，將被迫經過湘桂邊之西延山脈，同桂軍作戰，其後果是不利的。」
博古、李德拒絕了這些建議，消極避戰，喪失了一次較好的戰機。十一月二十五日，中革軍委決定紅軍從廣西全州、興安間搶渡湘江，這是國民黨軍隊的第四道封鎖線。二十七日，紅軍先頭部隊順利控制了渡口。但因隊伍攜帶的輜重過多，行動過緩，大部隊還未過江，就遭受剛剛趕來的優勢敵軍的夾擊。毛澤東在激戰中隨軍委縱隊從花村渡過湘江。
中央紅軍主力突破湘江封鎖線，跳出了包圍圈，使蔣介石消滅紅軍於湘江東岸的計畫失敗，但紅軍自身卻付出沉重的代價，由出發時的八萬六千餘人，銳減為三萬多人。這時，博古感到自己責任重大，一籌莫展。李德一面唉聲嘆氣，一面卻諉過於人。他先拿紅二十二師師長周子昆開刀。這個師在湘江岸邊進行阻擊，被打垮了，只有負傷的周子昆等十多人突圍出來。李德指責周子昆臨陣脫逃，粗暴地訓斥道：你的部隊呢？沒有兵還有什麼臉逃回來！命令警衛班將他捆起來，送軍事法庭處置。警衛班戰士一個也不肯動手，在場的博古默不作聲。毛澤東便直接出來干預，說：「周子昆交給我處理。」他同周子昆談了話，鼓勵他好好幹，繼續帶兵打仗。李德知道後，氣得暴跳如雷，攻擊毛澤東「收容敗將，籠絡人心」。
過湘江遭到慘重損失後，指戰員們開始思考，這一切究竟是怎麼發生的？！劉伯承回憶道：
「廣大幹部眼看反五次『圍剿』以來，迭次失利，現在又幾乎瀕於絕境，與反四次『圍剿』以前的情況對比之下，逐漸覺悟到這是排斥了以毛澤東同志為代表的正確路線，貫徹執行了錯誤的路線所致，部隊中明顯地增長了懷疑、不滿和積極要求改變領導的情緒。這種情緒，隨著我軍的失利日益顯著，湘江戰役達到了頂點。」
毛澤東在行軍途中，又和同行的王稼祥、張聞天一起分析第五次反「圍剿」的軍事指揮錯誤，認為紅軍已經不能按原計劃行動去同紅二、六軍團會合了。張聞天在延安整風時寫道：
「長征出發後，我同毛澤東、王稼祥二同志住一起。毛澤東同志開始對我們解釋反五次『圍剿』中中央過去在軍事領導上的錯誤，我很快地接受了他的意見，並且在政治局內開始了反對李德、博古的鬥爭，一直到遵義會議。」
這時，蔣介石已覺察到中央紅軍主力要和紅二、六軍團會合的意圖，集結近二十萬軍隊，設置四道防堵線，阻止紅軍主力從湘黔邊境北上。博古、李德卻仍堅持原定計劃，準備率領紅軍繼續往蔣介石佈置好的包圍圈裡鑽。
「在這危急關頭，毛澤東向中央政治局提出，部隊應該放棄原定計劃，改變戰略方向，立即轉向西到敵人力量薄弱的貴州去，一定不能再往北走了。」這時，博古、李德已因湘江失敗而垂頭喪氣，紅軍的指揮任務已轉移到周恩來肩上。周恩來贊同毛澤東的主張。
十二月十二日，中共中央負責人在通道城（今縣溪鎮）恭城書院舉行臨時緊急會議，參加人有博古、周恩來、張聞天、毛澤東、王稼祥和李德等。會議由周恩來召集，討論戰略行動方針問題。李德、博古不顧已經變化了的客觀情況，仍堅持去湘西同紅二、六軍團會合的計畫。李德後來曾寫道：「我提請大家考慮：是否可以讓那些在平行路線上追擊我們的或向西面戰略要地急趕的周（渾元）部和其他敵軍超過我們，我們自己在他們背後轉向北方，與二軍團建立聯繫。」
毛澤東不同意李德的意見，說明紅軍主力現時北上湘西，將會陷入敵軍重圍，後果不堪設想。他又根據破譯敵臺的電報材料指出：國民黨軍隊正以五六倍於紅軍的兵力構築起四道防禦碉堡線，張網以待，「請君入甕」！他建議改向敵軍力量薄弱的貴州西進。王稼祥、張聞天在發言中支持毛澤東的主張，周恩來等也贊同這個主張。博古不再固執己見，李德因為自己的意見被否定而提早退出會場。會議根據大多數人的意見，通過了西進貴州的主張。
當天下午七時半，中革軍委發出「萬萬火急」電令，規定：「我軍明十三號繼續西進」，「第一師如今天已抵洪洲司，則應相機進佔黎平」。
紅軍主力西進，在十二月十五日攻佔貴州黎平，但北上還是西進的爭論並沒有結束。十八日，毛澤東在黎平城出席中共中央政治局會議。這次會議仍由周恩來主持，繼續討論紅軍戰略行動方向問題。博古又提出由黔東北上湘西，同紅二、六軍團會合；李德因病沒有出席，但託人把他堅持同紅二、六軍團會合的意見帶到會上。毛澤東主張繼續向貴州西北進軍，在川黔邊敵軍力量薄弱的地區建立新根據地。王稼祥、張聞天支持毛澤東的主張。會議經過激烈爭論，接受毛澤東的意見，並通過根據他的發言寫成的《中央政治局關於戰略方針之決定》，明確指出：「鑒於目前所形成之情況，政治局認為過去在湘西創立新的蘇維埃根據地的決定在目前已經是不可能的，並且是不適宜的。」「政治局認為新的根據地區應該是川黔邊區地區，在最初應以遵義為中心之地區，在不利的條件下應該轉移至遵義西北地方。」
會後，周恩來把黎平會議決定的譯文送給李德看。李德大發雷霆，向周恩來提出質問。周恩來的警衛員範金標回憶說：兩人用英語對話，「吵得很厲害。總理批評了李德。總理把桌子一拍，擱在桌子上的馬燈都跳起來，熄滅了，我們又馬上把燈點上。」博古儘管自己意見被會議所否定，還是服從會議決定。當他知道周恩來和李德吵起來時，對周恩來說：「不要理他（指李德）。」
黎平會議的《決定》有著重大的戰略意義，中央紅軍贏得了主動，揮戈西指，不僅完全打亂了國民黨軍隊的原有部署，而且連戰連捷，部隊的面貌為之一新。軍委縱隊政委陳雲後來以廉臣的筆名發表的《隨軍西行見聞錄》中寫道：
「赤軍由湖南轉入貴州，此時確繳獲不少。侯之擔部至少一師人被繳械，並連失黎平、黃平、鎮遠三府城，尤其鎮遠為通湘西之商業重鎮，赤軍將各城市所存布匹購買一空。連戰連進，此時赤軍士氣極旺，服裝整潔。部隊中都穿上了新軍裝。在湘南之疲勞狀態，已一掃而空矣。」
「當我等行經劍河縣附近之某村落時，見路邊有一老婦與一童子，身穿單衣，倒於路邊，氣息尚存。」「正詢問間，赤軍領袖毛澤東至，告以老婦所言。當時毛即時從身上脫下毛線衣一件及行李中取出被單一條，授予老婦，並命人給以白米一鬥。老婦則連連道謝含笑而去。」
一九三五年元旦，毛澤東出席中共中央在猴場召開的政治局會議，重申紅軍應在川黔邊地區先以遵義地區為中心建立新的根據地的主張。多數與會者贊同這個意見，再次否定李德、博古提出的「完全可以在烏江南岸建立一個臨時根據地，再徐圖進軍湘西，與紅二、六軍團會合」的錯誤主張，決定紅軍立刻搶渡烏江、攻佔遵義。會議通過的《中央政治局關於渡江後新的行動方針的決定》指出：主力紅軍渡過烏江後，「主要的是和蔣介石主力部隊（如薛岳的第二兵團或其他部隊）作戰，首先消滅他的一部，來徹底粉碎五次『圍剿』，建立川黔邊新蘇區根據地。首先以遵義為中心的黔北地區，然後向川南發展，是目前最中心的任務。」並規定：「關於作戰方針，以及作戰時間與地點的選擇，軍委必須在政治局會議上做報告。」這在實際上取消了以往李德獨斷專