進入一九三三年，當湘鄂西和鄂豫皖兩個蘇區的紅軍主力相繼退出原有根據地後，蔣介石便集中五十萬兵力開始對中央蘇區進行第四次「圍剿」，同時進一步加緊經濟封鎖。他們把這兩手同時並用：軍事「圍剿」是「殺死政策」，經濟封鎖是「餓死政策」。中央蘇區軍民面臨著打破敵人軍事「圍剿」和經濟封鎖兩大任務。打破軍事「圍剿」，由在前方的周恩來、朱德指揮。打破經濟封鎖這副艱難的擔子便主要地落到毛澤東的肩上。
這時，中央蘇區內部的狀況已發生一個重要變動。一月下旬，在中共臨時中央負總責的博古等因為在國民黨統治下的上海已難以立足，轉移到中央蘇區的中心——瑞金，直接領導中央蘇區的工作。
二月中旬，被撂在長汀休養了四個月的毛澤東，接到召他回瑞金主持臨時中央政府工作的命令。他帶著賀子珍，孩子及警衛員一同回到瑞金，住在臨時中央政府所在地葉坪村。但把他調回來工作其實是有條件的。中央檔案館保存著臨時中央或蘇區中央局在上年十一月留下的一份殘缺的電報，裡面寫道：「我們可以同意現在召回澤東同志與公開批評他的錯誤觀點，批評方法應該說服教育，並繼續吸引他參加領導機關的工作，不然，在目前將削弱我們的地位。」可見，他是在得不到信任的困難條件下重新出來工作的。
毛澤東一出來主持臨時中央政府的工作，首先抓的是要使人民委員會的機構正常運轉起來，解決各部的散亂問題，以實現打破國民黨當局軍事「圍剿」和經濟封鎖的任務。二月二十六日，中華蘇維埃臨時中央政府人民委員會舉行第三十五次常會，決定：
「一、議決對國民黨軍閥向蘇區與紅軍的大舉進攻大燒大搶及經濟封鎖（尤其是斷絕食鹽）的殘暴政策，呈請中央執行委員會通電全國，號召全國工農群眾，堅決反對，一致的來粉碎敵人的進攻，推翻帝國主義國民黨的統治，只有這樣才能將敵人燒殺搶劫及經濟封鎖的野蠻殘暴政策歸於消滅。
二、議決呈請中央執行委員會批准向富農募捐，以充實粉碎敵人四次進攻的戰費。
…………
七、為加強中央各部的工作，議決責成各部迅速召集各部會議，以檢閱過去工作，討論今後行政實施方針，並健全各部組織。」
會後，毛澤東、項英等發佈臨時中央政府為打破敵人對蘇區的經濟封鎖告群眾書，號召蘇區民眾，在中央政府領導下，用一切力量幫助前方紅軍粉碎國民黨軍隊的大舉進攻，同時加緊春耕，設法輸出本地土產、輸入油鹽洋布，並集股組織消費合作社，有組織地進行買賣，來打破國民黨的經濟封鎖。
在臨時中央政府各部工作開始正常運轉起來後，毛澤東立刻抓緊督促檢查，健全各種工作制度，要求各部制定工作計畫，每月向人民委員會報告工作。如：責成教育部即日頒發各級教育部的組織綱要，健全教育行政系統；責成土地部立即檢查各地的春耕運動情形；責成國民經濟部即日起草組織綱要及目前工作方針等。這樣，政府各部日益發揮起各自的職能作用。
這段時間內，周恩來、朱德在前線，頂住了臨時中央和蘇區中央局一再命令他們強攻南豐的壓力，率領紅一方面軍在黃陂和草台岡先後打了兩次成功的大兵團伏擊戰，共殲滅國民黨軍隊近三個師，二萬八千人，其中包括陳誠的精銳部隊，取得了粉碎國民黨軍隊第四次「圍剿」的巨大勝利。
局勢本來正在向有利方面迅速轉變。但是，進入中央蘇區的臨時中央卻置這些於不顧，反而在「進攻路線」的旗號下，聲勢浩大地批判起所謂「羅明路線」來。他們抓住羅明一月下旬向省委所寫的《對工作的幾點意見》，在二月十五日由蘇區中央局作出《關於閩粵贛省委的決定》（一九三一年十一月間，閩粵贛特委改為臨時省委，不久由羅明任書記。第二年二三月間，福建黨代會上成立福建省委，羅明任省委代理書記。此處所說閩粵贛省委實際上是福建省委。）指責省委內「小部分同志中，顯然形成了以羅明同志為首的機會主義路線」，決定「在黨內立刻開展反對以羅明同志為代表的機會主義路線的鬥爭」，並撤銷他的省委代理書記職務。省軍區司令員譚震林、省蘇維埃政府主席張鼎丞等，隨後也被撤職。
接著，臨時中央又開展反對江西的「羅明路線」，主要是批判鄧小平、毛澤覃、謝維俊、古柏。他們中的幾個中心縣委書記，在「贛南會議」上就曾公開同中央代表團爭論，不同意對毛澤東的批評。以後，他們又依據實際情況，在軍事上主張「誘敵深入」來消滅敵人，不贊成把敵軍擋在根據地大門外硬拼；在工作上主張對根據地的中心區和邊緣區應當有所區別；在土地分配上仍然堅持「抽多補少，抽肥補瘦」的原則等。從而被認定是「江西羅明路線」的代表人物，被指責為「對革命悲觀失望的右傾機會主義的逃跑退卻路線」，「對於四中全會後的新的中央領導表示極端不信任」。接著，又把蕭勁光當作紅軍中的「羅明路線」代表來批判，開除黨籍和軍籍，還判了刑。十幾年後，博古在中國共產黨第七次全國代表大會上曾說道：
「蘇區反對羅明路線，實際是反對毛主席在蘇區的正確路線和作風。這個鬥爭擴大到整個中央蘇區和周圍的各個蘇區，有福建的羅明路線，江西的羅明路線，閩贛的羅明路線，湘贛的羅明路線等等。這時的情形可以說：『教條有功，欽差彈冠相慶；正確有罪，右傾遍於國中。』」
毛澤東一九三六年九月在中共中央政治局會議上，也講到這個問題：
「對幹部問題，我只講到一個問題，如羅明路線，究竟是怎樣了，到現在還沒有明顯指出。他只是工作上的問題，不是路線問題。再還有些做了一件好事，還要說他是做了一件壞事。如羅明路線在江西，更是說得過火，如對鄧子恢、張鼎丞、曾山等同志的問題，對蕭勁光問題，還有很多，後來發現七個書記撤職。這些都說明過去對幹部問題是有錯誤的。那時，有些人無形中說什麼毛派，也是不對的。」
反對羅明路線的矛頭實際上指向毛澤東，這是許多人都看得清楚的。那麼，為什麼沒有公開地點名批判毛澤東？臨時中央不是不想這樣做，而是因為毛澤東在國內外都有很大影響，共產國際執委會有過一個電報干預這件事：「對毛澤東必須採取儘量忍讓的態度和運用同志式的影響，使他完全有可能在黨中央或中央局領導下做負責工作。」這才使他有可能繼續主持臨時中央政府的工作，但他境況的艱難是可想而知的。
毛澤東主持臨時中央政府工作期間，以很大的精力來領導中央蘇區的經濟建設。
這在當時是關係到中央蘇區生死存亡的大問題。那時候，中央蘇區大體上有三百萬人口，主力紅軍、地方武裝和機關工作人員約十萬多，不發展生產怎麼行呢？毛澤東對這個問題極其重視。原來擔任《紅色中華》主編的王觀瀾回憶道：「生產如何發展？與戰爭如何結合？戰爭第一，生產、生活如何辦？毛澤東同志提出，這些問題不解決，革命戰爭能不能維持，就成為大問題。」
為了消滅中央蘇區，國民黨政府在發動大規模軍事「圍剿」的同時，加緊經濟封鎖，企圖使中央蘇區軍民「不能存一粒米、一撮鹽、一勺水的補給」，造成經濟枯竭，無法生存下去。一九三二年起這種經濟封鎖更加緊了。「企圖建立縱深二百六十里的封鎖網，在蘇區周圍設立食鹽公賣局，限制每人每天只買鹽三四錢，每月不得超過一斤，把群眾的糧食搜掠到反動的堡壘裡去。」嚴密的經濟封鎖給中央蘇區造成的困難越來越大：「農民分得了土地，生產出來的稻穀、花生、大豆等農產品賣不出去，價格一跌再跌，而蘇區的食鹽、洋布、煤油、西藥等工業品，十分奇缺，價格越來越高。當時流行一句話：『有人拿走一粒鹽，店主趕過三家店。』由於工業品的缺乏，嚴重地影響了群眾的生產和紅軍的給養。」
一九三一年底，臨時中央一些「左」的經濟政策推行到中央蘇區來，更是雪上加霜。到一九三三年春夏，中央根據地經濟嚴重惡化：工商業凋零，食鹽、布匹、藥品等日用品極端缺乏，價格昂貴，部分地方因缺糧而發生饑荒。
這便是擺在毛澤東面前的嚴峻局面。
為了扭轉這種局面，毛澤東先從健全領導機構著手。一九三三年二月二十六日，他主持人民委員會常會決定：「為發展蘇區的國民經濟以適應革命的發展，議決呈請中執委批准設立各級國民經濟部，並委任鄧子恢同志兼任中央國民經濟部部長。」三月二十三日，毛澤東、項英等簽發命令指出：「過去蘇區對於國民經濟問題異常忽視，應該予以迅速的轉變。」四月，國民經濟人民委員部成立，下設設計局、調查統計局、糧食調劑局、合作社指導委員會、國營企業局和對外貿易處。七月二十日，毛澤東、項英等簽發中央政府通告，強調指出：「革命戰爭的猛烈發展，要求蘇維埃採取堅決的政策，去發展蘇區的國民經濟，抵制奸商的殘酷剝削，打破國民黨的經濟封鎖，使群眾生活得到進一步的改良，使革命戰爭得到更加充實的