二十七歲的毛澤東，個人生活也發生了變化。一九二○年冬天，他和楊開慧結婚。
楊開慧生於一九○一年十一月六日，比毛澤東小八歲。她跟著母親在長沙縣板倉鄉下度過童年。父親楊昌濟留學歸來後，遷居長沙城。一九一八年又隨父親遷居北京。楊昌濟病逝後，一九二○年二月和哥哥楊開智扶柩回到長沙。不久進湘福女中選修班讀書。毛澤東從上海回到長沙後，她便到湖南學聯做宣傳工作。
毛澤東兩次北京之行中，和她相愛了。楊開慧後來回憶說：「自從聽到他許多事，看了他許多文章、日記，我就愛了他。」毛澤東也有許多信給她，表示愛意。還寫過一首《虞美人》寄給楊開慧，上闋是：「堆來枕上愁何狀，江海翻波浪。夜長天色總難明，無奈披衣坐起薄寒中。」大概只有在熱戀中的深情男子，才會寫出這樣溫柔纏綿的詞句。
楊開慧還說：「我看見了他的心，他也是完全看見了我的心」，「不料我也有這樣的幸運，得到了一個愛人」。「從此我有一個新意識，我覺得我為母親所生之外，就是為了他。假設有一天母親不在了，他被人捉住了，我要去跟著他同享一個命運」。
這些話寫於一九二九年六月二十日。楊開慧犧牲前把它藏於長沙板倉住所的牆縫裡，直到一九八三年才被發現。這也是他們愛情史上的一段佳話。
他們結婚的時候，楊開慧只帶著簡單的行李，住進了毛澤東任主事的第一師範附小的教師宿舍。這天晚上，他們花六塊銀元辦了一桌宴席，招待長沙的幾位親友。從此，楊開慧一直協助毛澤東開展革命工作，並在一九二一年加入中國共產黨。
新婚燕爾之際，毛澤東牽掛著新民學會的活動。他和蔡和森、何叔衡等接受馬克思主義後，從根本上確立新民學會發展正確方向的時機也已成熟。長沙的會員好些日子沒有開會了，他和何叔衡等商定，一九二一年元月一日至三日在潮宗街文化書社舉行學會的新年大會。這幾天，正好是各機關和學校放假的時候。在發出的通知裡，根據巴黎會友的提議，列了「新民學會應以什麼作共同目的」、「達到目的須採用什麼方法」、「方法進行即刻如何著手」等十二項討論內容，要求會員先研究準備，屆時「撥冗到會，風雨無阻」。
元旦這天，下了一場雪。鄒蘊真回憶：「那天早飯後，一人徒步來到潮宗街文化書社。書社是租用舊公館的一部分，坐北朝南，前面一道高牆，中間開個黑漆大門，進門是個方磚鋪成的空坪，空坪北面有一長排房屋，靠東的兩間木房，就是書社作為營業處承租的鋪面。空坪東邊靠近營業處前面，有個長方形廳堂，裡面放著一張長方桌和一些小方凳，就是我們開會的會場。開會期間，天氣陰冷，時飛小雪，但到會的仍踴躍，無中間缺席者。」
到會的有十多人。會議由何叔衡主持。先由毛澤東介紹巴黎會友召開蒙達爾尼會議的討論結果，然後著重就學會的共同目的、達到目的的方法、眼前如何著手這三個問題，暢所欲言地展開討論。
討論第一個問題時，有人主張「改造中國與世界」，有人主張「改造世界」，有人主張「改造東亞」，有人不主張用「改造」二字，認為宜用「促社會進化」。毛澤東發言說：「改良是補綴辦法，應主張大規模改造。至於『改造東亞』，不如用『改造中國與世界』，提出『世界』所以明吾儕的主張是國際的，提出『中國』，所以明吾儕的下手處；『東亞』無所取義。」一月二日付以表決。到會者十八人中有十四人贊成「以改造中國及世界」或「改造世界」為共同目的。
一月二日，討論第二個問題時，仍先由毛澤東介紹巴黎會友的意見，接著他把當時世界上解決社會問題的方法歸納為五種：一、社會政策（即社會改良主義）；二、社會民主主義；三、激烈方法的共產主義（列寧的主義）；四、溫和方法的共產主義（羅素的主義）；五、無政府主義，供大家討論。何叔衡第一個發言，說他「主張過激主義。一次的擾亂，抵得二十年的教育，我深信這些話。」毛澤東緊接著說：「我的意見與何君大體相似。社會政策，是補苴罅漏的政策，不成辦法。社會民主主義，借議會為改造工具，但事實上議會的立法總是保護有產階級的。無政府主義否認權力，這種主義，恐怕永世都做不到。溫和方法的共產主義，如羅素所主張極端的自由，放任資本家，亦是永世做不到的。激烈方法的共產主義，即所謂勞農主義，用階級專政的方法，是可以預計效果的。故最宜採用。」表決結果，毛澤東等十二人主張布爾什維克主義，兩人主張社會民主主義，一人主張溫和方法的共產主義，三人棄權。
一月三日，討論第三個問題，即眼前如何著手。大家提出研究、宣傳、聯絡、經費、基本事業（辦學校、書社、印刷局等）和建立組織等六項。熊瑾玎等談到「有組黨之必要」，全體同意把「組織社會主義青年團」作為「著手方法」之一。
在討論「會員個人生活方法」時，毛澤東表示：「我可願做的工作：一教書，一新聞記者，將來多半要賴這兩項工作的月薪來生活。……至於消費，贊成簡單，反對奢泰」。
能留作會議紀念的，是毛澤東整理的新年大會全部記錄。不久，他又把這份記錄鉛印出來，作為《新民學會會務報告》第二號，分寄給長沙及省外、國外的會員。
當時在《湖南通俗報》做主編的謝覺哉，在元旦這天剛被毛澤東、何叔衡、周世釗介紹加入新民學會，他參加了後兩天的討論，在元月三日的日記中寫道：「連日新民學會開會，關於主義爭辯甚厲。……同一學會，則以奉同一主義為宜」。
巴黎和長沙的兩次大會，說明新民學會已成為奉馬克思主義為主要信仰的革命團體。學會七十四個成員，早期先後加入共產黨的約三十一人，毛澤東、蔡和森、向警予、易禮容、李維漢、羅章龍、郭亮、夏曦等都擔任過黨的重要領導職務。其他有三十多人長期從事教育和科學事業，並同情革命。只有熊夢飛等二人後來成為反共分子。
和新民學會多數會員分道揚鑣的，還有主張溫和改良的蕭子升。毛澤東一九一○年在湘鄉東山小學堂讀書時，就和他認識了。在湖南一師又是同學，蕭早毛澤東三年畢業，兩人曾一同「遊學」，相交甚深。蕭子升很有活動能力，書法很好，但有公子氣。他從法國回來後，同毛澤東爭論了好幾個晚上，誰也沒有說服誰。大革命時期，他曾任國民黨北平市黨務指導委員。國共分裂後，當過故宮博物館監守，國民政府農礦部政務次長。後來長期旅居海外。晚年曾回憶說：「一九二○年，新民學會出現了分裂，在毛澤東領導下，那些熱中共產主義的人，形成了一個單獨的秘密組織。」
這個「秘密組織」，就是長沙共產主義小組。在新年大會前後，毛澤東沒有把籌建共產主義小組的事情在新民學會公開。
一九二○年八月，陳獨秀等在上海成立了共產黨發起組，「預備在一年之中，於北平、漢口、長沙、廣州等地，先成立預備性質的組織。」看來，長沙一開始就列入了陳獨秀的建黨計畫。張國燾在《我的回憶》中說：「陳先生與在湖南長沙主辦《湘江評論》的毛澤東等早有通信聯絡，他很賞識毛澤東的才幹，準備去信說明原委，請他發動湖南的中共小組」。
十一月間，毛澤東便收到了陳獨秀、李達的來信，接受正式委託。他們還將上海成立共產主義小組、機器工會，以及《中國共產黨的宣言》起草等情況，隨時告知毛澤東，還寄來了《共產黨》月刊和社會主義青年團章程等。十一月左右，毛澤東曾邀請陳獨秀來長沙，內容之一就是參加湖南社會主義青年團的成立會。因陳乘海輪赴廣東，就任孫中山軍政府的廣東全省教育委員會委員長，未能到長沙來。經過慎重物色，毛澤東和何叔衡、彭璜等六人在建黨文件上簽了名，創建長沙共產主義小組。時間大約在一九二○年十一月。
不久，毛澤東寫信告訴蔡和森這位建黨熱情最高的朋友：「黨一層，陳仲甫先生等已在進行組織」。
在籌組共產主義小組的同時，毛澤東還進行著湖南社會主義青年團的組建工作。一九二○年十月，他同時收到北京、上海寄來的社會主義青年團的章程。便在第一師範、商業專門學校、第一中學的在校學生中物色對象，建立團組織。第一師範學生張文亮，就是毛澤東物色的建團工作骨幹。他在一九二○年底的日記中多次寫道：
十一月十九日，「接澤東一信，送來青年團章程十份，宗旨在研究並實行社會改造。約我星期日上午去會他，並托我代覓同志。」
十一月二十一日，「會見毛，雲不日將赴醴陵考察教育，並囑青年團此時宜注重找真同志；只宜從緩，不可急進。」
十二月二日，「澤東來此。他說，青年團等仲甫來再開成立會。可分為兩步進行：一，研究；二，實行。並囑咐多找真同志。」
十二月十五日，「接澤東覆信，『師範素無校風，你應努力團結一些同志作中堅分子，造成一種很好的校風』；『青年團的問題你可努力在