君士坦丁皇帝多次表示要恢複阿里烏斯在正統基督教會的地位，埃及大主教在年輕時就對這個主張堅決持反對立場。 皇帝尊重阿塔納修斯堅決的態度，可能也原諒了他的言行。阿里烏斯派把他視為實力最強大的敵人，不得不暫時掩飾心中的仇恨，暗中準備對他發起遠距離的間接攻勢。他們到處散布流言蜚語，把這位大主教說成驕縱任性和專橫跋扈的暴君，公然指控他與梅勒提烏斯 那批搞分裂的追隨者，一起破壞尼西亞大公會議核定的協議。阿塔納修斯公開表示，他反對接受屈辱的和平，而皇帝竟聽信讒言，相信阿塔納修斯曾濫用宗教和行政職權，對那些可惡的分裂分子進行迫害；說他曾經在馬里奧提教堂里，打碎一個聖餐杯，犯下褻瀆神聖的罪行；說他曾經殘酷鞭打或關押了梅勒提烏斯那一派的六個主教；說該派的第七位主教阿爾塞尼烏斯被埃及大主教所謀殺，或至少被砍去手腳。
君士坦丁把這些有損阿塔納修斯榮譽和生命的控告，通知他的兄弟達爾馬提亞，也就是鎮守在安條克的監察官。於是在愷撒里亞和提爾相繼召開兩次宗教會議，東部的主教都得到指示，要他們在前往耶路撒冷參加新建的基督復活教堂慶典儀式前，先對阿塔納修斯的案子做出判決。這位大主教可能深信自己清白無辜，但是他感覺到，提出控告的仇恨情緒同樣也會左右審判的進程，進而做出不公正的判決。於是他表現得非常機警，拒絕出席敵人為他安排的法庭，對愷撒里亞宗教會議的開會通知不予理會，而且運用計謀拖延了很長一段時間。終於皇帝說出重話，如果他再拒不出席提爾會議， 就用違抗聖旨的罪名加重處分，他在這種情況下只有順從皇帝專橫的命令。當阿塔納修斯作為50名埃及主教的領隊，從亞歷山大里亞港開始航行之前，他採取明智的做法，和梅勒提烏斯派結成同盟。受到誣告說被他殺害的阿爾塞尼烏斯其實是他的好友，隱匿在隨行人員之中。
提爾會議由愷撒里亞的歐西比烏斯主持，就他的學識和經驗來看，可以說是熱情有餘而機智不足。人數眾多的阿里烏斯派，喋喋不休地叫嚷對殺人犯和暴君的咒罵。阿塔納修斯裝出不敢爭辯的樣子，使他們更加得意忘形地大聲囂鬧，這時阿塔納修斯平心靜氣等待決定性的時機，好把安然無恙活著的阿爾塞尼烏斯請到大會中來。還有一些指控因為性質關係，使他無法做出如此明確的令人滿意的回答，但是這位大主教卻也有辦法證明，說他打碎聖餐杯的那個村子，從來既沒有教堂，也沒有什麼聖壇，更沒有什麼聖餐杯。但是，已經秘密決定要給敵人定罪的阿里烏斯派，試圖藉助司法形式來掩蓋違法的行徑。大會指派一個由六位代表組成的教士委員會當場搜集證據，但是這種做法遭到埃及主教的強烈反對，因而又引起一陣打鬥爭吵和公然作偽證的行動。在來自亞歷山大里亞的代表離去以後，會議依靠多數派的投票，做出對埃及大主教降職和流放的判決（330 A.D.）。這份用最惡毒的語氣寫成的充滿怨恨和報復心理的決議，隨即被呈送給皇帝和正統基督教會。而在這個時候，那些主教馬上恢複溫和及虔誠的儀態，彷彿他們都是前往耶穌墓地的朝聖者。
阿塔納修斯並沒有因為順從或默認了教會審判官的不公正審判而就此罷休。他決心要冒險一試，看看皇帝是否能聽到真理的聲音，因而在提爾最後判決尚未公布之前，無所畏懼的大主教匆匆登上即將揚帆開往京城的船隻。如果他正式提出覲見皇帝的要求，可能會遭到拒絕或者借故推辭，因而阿塔納修斯根本不讓別人知道自己的到來。他耐心等待君士坦丁從附近一處別墅返回皇宮，看到皇帝騎馬在君士坦丁堡的主要街道上走過，他便立即勇敢地站出來擋住面帶怒容的君王。如此奇特的出現方式使皇帝感到驚奇和氣憤，命令衛兵把強行求見的人趕走，但他同時也不由自主地對眼前之人產生了相當的敬意，暫時緩和了惱怒的情緒。主教喚醒君王的良心，請求他主持公道，傲慢的皇帝被主教的勇敢和口才所折服。 君士坦丁懷著公正和關注的心情，聆聽著阿塔納修斯的陳述，馬上下令讓參加提爾會議的人員前來說明定讞的理由。要不是歐西比烏斯派人士想盡辦法，又為大主教編造一個不可原諒的罪行，說亞歷山大里亞的糧船向新都城運送居民賴以為生的穀物時，被阿塔納修斯運用陰謀詭計加以攔截和扣押，否則阿里烏斯派惡意的審判可能會被揭穿。 皇帝認為送走一個深獲民心的領袖可以確保埃及的平靜，倒是對此感到滿意，但他拒絕任命新的大主教來接替空出來的職位。皇帝猶豫不決地考量了很長一段時間，最後對他的判決是有所戒備的隔離（336 A.D.），而不是帶來羞辱的流刑。阿塔納修斯被送到高盧邊遠行省，但在特里夫的宮廷里受到殷勤的接待，他在那裡度過了28個月的時光。皇帝的過世改變了整個政局，年輕君王的統治較為鬆散，小君士坦丁發布措辭非常謙虛的詔書，讓阿塔納修斯回到故鄉，恢複原職（338 A.D.），皇帝的禮遇充分肯定可敬客卿的無辜和才華。
年輕皇帝的逝世使阿塔納修斯遭受第二次迫害（341 A.D.），意志薄弱的東部君王君士坦提烏斯很快成為歐西比烏斯派的秘密同謀。這一派的90名主教借口為大教堂舉行慶典在安條克集會，制定二十五條語意含混的信條，稍稍帶有半阿里烏斯派的色彩，至今仍對希臘的正統派教徒起約束作用。會議做出一項外表看起來很公正的裁示，任何一位被宗教會議免職的主教，在未經過同等級另一次宗教會議判定無罪之前，均不得重新行使教會職權。這條教規立即被用在阿塔納修斯身上，安條克會議宣布了這項決定，或者說是對他的免職已獲得批准。一個名叫格列高利的外鄉人接替他的位置，埃及行政長官費拉格利烏斯 受命，運用行省的民政和軍事力量支持這位新主教。
迫於亞細亞高級教職人員的陰謀陷害，阿塔納修斯離開亞歷山大里亞，在梵蒂岡聖潔的門檻外度過三年 放逐和訴願的生活。他刻意苦讀鑽研拉丁語文，很快就能用拉丁文與西部的教士談判有關問題。他講出合乎身份的外交辭令，使高傲的尤里烏斯改變態度，完全聽從他的意見。羅馬主教終於接受他的上訴，將這起案件看成屬於教廷管轄範圍內的特殊案件，並在一個有50名義大利主教參加的會議上，一致肯定了他的清白和無辜。等到第三年末了，君士坦提烏斯皇帝雖然荒淫無道，仍舊關心正統基督教會的信仰問題，在米蘭的皇宮召見了這位大主教。金錢的力量推動真理和正義的事業， 君士坦斯的大臣向皇帝建議，召開一次基督教教士大會，用來取代正統基督教會代表會。來自西部的94名主教和來自東部的78位主教在撒爾底迦集會，這個地方位於兩個帝國的交界處，但是在阿塔納修斯保護人的管轄範圍之內。他們之間的辯論很快就變成充滿敵意的爭吵，亞細亞的教士擔心自己的人身安全，全部退到色雷斯的菲利普波利斯。於是在這兩個敵對的會議上，彼此把對方看作仇人進行毫不留情的攻擊，譴責對手是上帝之敵。兩個會議決定的信條，都得到各自所在行省的批准和發行。於是，在西部被奉為可敬聖徒的阿塔納修斯，在東部則被斥為可惡的罪犯。 撒爾底迦會議第一次透露出希臘和拉丁教會之間的不和與分裂，由於在信仰上發生偶然的差異，以及在語言上無法克服的隔閡，最後終於分離。
阿塔納修斯第二次在西部流放期間，經常在卡普阿、洛迪、維羅納、帕多瓦、阿奎萊亞和特里夫等地獲得皇帝召見。一般都由當地教區主教幫助安排召見事宜，御前大臣總站在神聖覲見廳的幔帳或窗子前，這樣一來，大主教抱著始終如一的謙恭態度，莊重地提出申訴，這些受到尊敬的證人便可加以證實。 當然，他就是出於謹慎的考量，也會使用溫和而尊敬的語氣，這才符合一個臣民和主教的身份。但在與西部君王友善的會見中，阿塔納修斯也可能對君士坦提烏斯的錯誤表示失望，肯定大膽指控他的宦官和阿里烏斯派大主教的罪行，為正統基督教會所遭受的不幸和危險表示痛心，鼓勵君士坦斯在宗教熱情和榮譽方面能追隨他的父皇。這位皇帝宣稱，他決定將歐洲的武力和財力用於推展正統基督教會的事業，並說他要寫一封信給他的哥哥君士坦提烏斯，明確表示自己的態度，告訴他如果不同意立即恢複阿塔納修斯的職務，就會親自率領軍隊和艦隊去亞歷山大里亞，把阿塔納修斯請上主教寶座。
這場可怕的宗教戰爭，由於君士坦提烏斯及時讓步而得以避免，東部皇帝只得降貴屈尊向他曾傷害過的臣民請求和好。阿塔納修斯保持著傲然的姿態並不回應，直到接連收到三封信，確實保證自己能得到東部君王的保護、善意和尊敬。君士坦提烏斯在信中請阿塔納修斯回去繼續擔任大主教職務（349 A.D.），甚至不惜自貶身份預先提出，可以要求幾位主要大臣為他的真誠做證，這種真誠還表現在更為公開的行動：他向埃及發出嚴格的命令，召回阿塔納修斯的追隨者，恢複他們的權利，宣告他們無罪，從一切文書卷案中，銷毀歐西比烏斯派得勢時期所留不合法的審判