歐洲黷武好戰的民族都已投效在兩兄弟的旗幟之下，於是，率領亞洲戰力虛弱部隊的君士坦提烏斯，只得獨自承受波斯戰爭的重擔。君士坦丁去世時，沙普爾登上東方的寶座，他是霍爾木茲或霍爾米斯達斯的兒子，納爾塞斯的孫子。納爾塞斯被伽勒里烏斯擊敗以後，只有退避三舍承認羅馬的威權。沙普爾的統治時期非常長，雖然現在已進入第三十個年頭，他本人卻還正當盛年，因為命運的特殊安排，他登基的日期早在出生之前。霍爾木茲的妻子在丈夫去世時正懷著身孕，腹中孩子的性別難以確定，能否順利生產無法預料。這不免在薩珊王室的親王當中挑起非分之想。祭司肯定霍爾木茲的遺孀必將順利產下男孩，得以消除了發生內戰的威脅。波斯人屈從於迷信的預言，毫不遲疑地準備為他舉行加冕典禮（310 A.D.）。在王宮正廳的中央放著皇帝的御床，王后莊嚴地躺在上面，在可能掩蓋著未來阿爾塔薛西斯繼承人頭部的地方，放上一頂王冠。波斯總督和大臣俯伏在地上，對著看不見而又無知覺的君主，用虔誠的禮節表示崇敬。
如果從民族的習性和他的統治時間異常長久來看，這個奇特故事確有幾分可信的話，那不僅要羨慕沙普爾的幸運，更應欽佩他的天賦。他在波斯後宮的柔和環境里接受與外界隔絕的教育，居然了解鍛煉意志和身體的重要，在對專制權力的絕對責任和誘惑毫無體會時，便早已登基稱帝，憑著他的功勛，真可說是當之無愧。他在幼小的年紀，因為國內的混亂不可避免地飽嘗各種災難。強大的葉門或阿拉伯國王提爾，不斷騷擾和掠奪他的都城。就連身為公主的先帝的妹妹也被擄走，真是損害王室的尊嚴。然而，自沙普爾成年以後，驕縱的提爾國王，連帶他的民族和國家，全部降服在鋒芒初試的年輕武士腳下。他非常明智地採取恩威並濟的辦法，以求最大限度地利用此次勝利的效果，竟然使得既恐懼又感激的阿拉伯人，對他加以「杜拉克納夫」的頭銜，也就是「民族捍衛者」的稱號。
沙普爾的敵人認為他兼具軍人和政治家的美德，要為祖先雪恥復仇的願望激起了他旺盛的企圖心。羅馬人掌握底格里斯河對岸五個行省，他要從這種不利的困境中脫身。君士坦丁在軍事方面的聲望、羅馬政府實際或表面所具有的力量，都使沙普爾暫時停止發起攻勢。沙普爾採取敵對行動激怒對方，先運用談判的技巧探試帝國宮廷的耐心。君士坦丁的逝世就是戰爭的信號， 敘利亞和亞美尼亞邊界的實際狀況像是在鼓勵波斯人，征服不僅容易，而且可以獲得豐富的戰利品。宮廷的瘋狂屠殺把違法亂紀和暴動叛亂的風氣，擴散到東部地區的軍隊之中。軍隊不再受到紀律的自我約束，無法像過去那樣，仍舊對資深的指揮官保持服從的習性。行事謹慎的君士坦提烏斯在潘諾尼亞和兄弟會談以後，匆忙趕到幼發拉底河岸，軍團逐漸恢複原有的士氣和紀律。沙普爾趁著混亂的狀況圍攻尼西比斯，在美索不達米亞佔領了幾處重要的城堡。
亞美尼亞名聲顯赫的提里達特斯，憑著本身智勇雙全加上對羅馬的忠誠，長期以來享受著和平與光榮，與君士坦丁保持著穩固的聯盟關係，在世俗和精神方面產生同樣的利益。由於提里達特斯改變信仰，像這樣一位英雄的身上顯現出聖徒的氣質，他建立了基督教的信仰，並將其從幼發拉底河傳播到裏海之濱，亞美尼亞在政策和宗教兩方面緊緊地依附著羅馬帝國。但是很多亞美尼亞貴族不願放棄眾多的神明和妻妾，心懷不滿的派別擾亂公共秩序的寧靜，辱罵年邁體衰的君王，像是等不及他死期的來臨。提里達特斯終於在統治五十六年以後逝世，亞美尼亞王國的氣數隨著他一同絕滅。合法的嗣子被放逐，基督教的教士被謀殺或被趕出教堂，阿爾巴尼亞的蠻族從山區被邀請下山。兩位最有權勢的省長篡奪皇家的紋章和權力，懇求沙普爾給予援助，打開城門讓波斯的守備部隊進駐。基督教團體在阿爾塔克薩塔大主教的指導下，向虔誠的君士坦提烏斯求助，這位大主教是啟示者聖格列高利的後任。經過三年的動亂後，亞美尼亞王室有位名叫安條克的官員，成功獲得皇帝的委任和支持，擁護提里達特斯的兒子科司羅伊斯接位。對於忠心耿耿的阿薩息斯家族的家臣，就用職位和報酬收買，同時宣布大赦，大部分變節的總督都不究過往。
但是羅馬從這次事變中只獲得表面的虛名，並非實際的利益。科司羅伊斯是位虛有其表的君王，天生懦弱無能，無法勝任戰爭的煩劇工作，討厭人際間的交往。他在伊琉塞魯斯河畔的樹叢中建造一所宮殿，就從首都退居到那裡，從事打獵和弄鷹的活動打發閑暇時光。他為了能讓自己過安逸的生活，即使受到再大的羞辱也不以為意，屈從沙普爾所提出的和平條件，每年支付貢金，並歸還富裕的阿特羅帕提尼行省。這是提里達特斯窮畢生精力，加上伽勒里烏斯的軍隊獲得勝利後，才從波斯手中割讓給亞美尼亞的。
君士坦提烏斯在位的期間很長，波斯戰爭（337～360 A.D.）帶來的災難使東部的行省吃盡苦頭。輕裝部隊不定期的入侵，越過底格里斯河和幼發拉底河，從泰西封的城門直到安條克，不斷散布著恐怖和破壞。沙漠里的阿拉伯人也趁火打劫，但是因團體的利益和個人的嗜好有所不同，有的隨著自主性很強的酋長參加沙普爾的部隊，還有些部落以毋庸置疑的忠誠為羅馬皇帝效命。 在戰爭的重大行動中，雙方的表現都極為英勇。羅馬和波斯的部隊一共發生九次浴血大戰，君士坦提烏斯親自指揮兩次。普遍認為，當時的狀況對羅馬不利，但是在辛格拉會戰（348A.D.）中，羅馬軍隊奮不顧身的英勇行動，幾乎獲得決定性的勝利。
沙普爾的大軍架起三座橋樑渡過底格里斯河前進，辛格拉的守備部隊全部撤下來。波斯人佔領了靠近希里哈村附近一處有利的營地，大量兵工辛勞工作，在一天之內環繞營地挖出深壕，堆起高聳的防壁。他那數量極為龐大的軍隊，當排列成會戰隊形時，布滿整個河岸和鄰近的高地。有一塊12英里長的平原，橫亘在兩軍之間。雙方迅速開戰，但是蠻族只是做出了輕微的抵抗就無秩序地向後逃走，好像是無力阻擋重型軍團的實力，也可能是為了誘使對方疲勞追擊。羅馬軍顧不得炎熱和口渴，穿著厚重鐵甲追趕敵軍越過平原，列隊在營地前掩護撤退的騎兵，也被他們切成數段。君士坦斯也匆忙地跟著追擊，他想要約束部隊的冒險急進，提醒大家夜晚將近，看來已經無法在白天完成任務。然而部隊打仗靠的是自己的英勇，並不完全聽從指揮官的經驗和能力。大家默不作聲，就像是在用這種方式抗議長官的怯懦一樣，只是憤怒地沖向前去攻擊，把壕溝填上，打破防壁，分散開來進入帳篷里，找水喝來恢複體力，同時也為賣力而有豐碩的收穫感到高興。
但是智慧過人的沙普爾期盼的勝利時刻即將到來，他的部隊大部分都配置在高地，對於前面的退兵只是在旁觀望，置之不理。現在趁著暗夜的掩護銜枚疾進，同時波斯的弓箭手在營地亮光的引導下，瞄準了未著甲胄和四處亂跑的人馬，箭矢如雨一般落下。根據可信的史實記載，被擊敗的羅馬人死傷慘重，軍團逃走的剩餘人員也吃盡苦頭才得以生還。甚至在措辭最溫和的頌詞中，都承認皇帝的榮譽被不服從命令的士兵所玷辱，對於令人悲傷的撤退狀況在此就避而不談了。然而後來有個被收買的演說家，為了破壞君士坦提烏斯的名譽，用非常冷靜的態度提到令人難以置信的殘酷行為。沙普爾的兒子在波斯人的營地被俘，這位不幸的青年是王座的繼承人，就是最野蠻的敵人也會產生同情心，結果毫無人性的羅馬人先施以鞭笞，再用酷刑折磨，最後當眾處死。這個演說家最後說道，這對皇室的榮譽是極大的污點，要大家深植在腦海中留給後世子孫來批判。
沙普爾大軍掌握戰場的有利態勢，連續獲得九次勝利，使他的名聲因英勇善戰和指揮若定，傳遍世界各國。但在美索不達米亞守備森嚴的城市中，只要最堅強且最古老的尼西比斯仍舊為羅馬人據有，沙普爾就不可能完成他的計畫。尼西比斯從盧庫盧斯時代 起，就有東部雄關的美名，在這12年內，為對抗沙普爾的大軍，受到三次壯烈的圍攻（公元338年、公元346年、公元350年）。這位君王鞭策大軍進行60天、80天和100天的不斷攻擊，三次都受到重大損失，無比恥辱地被羅馬軍隊擊退。尼西比斯是範圍廣大且人口眾多的城市 ，離底格里斯河有兩天行程，位於邁西烏斯山麓優美而肥沃的平原中，四周圍繞三重磚牆，外有很深的護城壕。盧西里阿努斯伯爵率領守備部隊實施英勇抵抗，受到民眾義無反顧的支持。尼西比斯市民在主教訓誨下眾志成城 ，即將到來的危險迫使他們向軍隊效力。他們認為沙普爾的目標是要在這裡扶植波斯殖民地，把他們驅趕到遙遠的蠻荒之地，去做野蠻人的奴隸。他們因前兩次的圍攻獲勝，得意揚揚，充滿信心。
偉大的國王自尊心受到打擊，率領著波斯人和印度人的聯合部隊，第三次向尼西比斯進軍。一般用於戰場的投射機具，或者是拿來破壞城牆的攻