第二次世界大戰迫近期間，日本人侵略中國的野心，早已顯露了出來。
日本人明知杜月笙在上海有勢力，便託人向他打招呼。殊不知杜月笙很有骨氣，一口拒絕了日本人的要求，還將見面的內容，向中國當局報告了。對於日本人想利用上海租界建立一個入侵大陸的基地，杜月笙很憤怒地對著當日態度傲慢的日本駐上海領事村井說：「你要利用租界為基地打中國人，就算別人同意。我杜月笙也要在二個小時之內，將租界全部毀滅。」
在民族立場來說，杜月笙是堅定的。
一九三七年七七事變之後，日本侵華的野心盡露了。上海成立了一個叫「抗敵後援會」，杜月笙擔任了主席團的工作。他又自告奮勇，擔任了籌款委員會會長。每次籌款不足時，杜月笙例必拍心口保證，不足之數由他補上。當時的國民經濟衰弱，杜月笙的身家，早已掏空了。雖然如此，每次慰問士卒，杜月笙必定捐錢捐物資。他又在電台發表談話，要求大家「毀家紓難」。
又為了響應政府退守上海，搬入四川大陸的建議，杜月笙將自己手上大達輪船公司的船鑿通，沉在江陰要塞的長江航道中，令漢口附近的日本軍艦，寸步難行。
日本人是很看重杜月笙的，認為如果他肯出面，可以省下大筆軍費便平服上海。當日本人發覺杜月笙經濟出現問題，欠下銀行債項高達三百萬元的時候，日本海軍軍令部長永野修身大將很是高興，即時專程往上海訪問，拜會杜月笙，希望用金錢去引誘他。
日本人願意提供一千萬元的資金，和杜月笙合作做生意，其實是送上金錢收買他罷了。杜月笙面對千萬元巨款，卻說：「我是一個中國人，礙於國家民族道義，未敢從命。」日本人見利誘不成，便只好威迫了。
日軍佔領了上海後，即時派兵占據了杜家祠，特務部長土肥原親自登上杜公館，對杜月笙說：「你已經失去了離開上海的自由。唯一辦法是徹底、無條件地和日本皇軍合作。」更加說明，如果杜月笙還不知機與日方合作，日方便會「施以嚴懲」。
杜月笙知道自己責任重大，正所謂君子不立危牆之下，盲目和日本人鬥，犧牲是浪費。於是，他便將一家大小託付給朋友管家，自己輕裝月夜逃亡，乘搭郵輪逃抵香港，開始了他的流亡生涯。
到了香港之後，杜月笙雖然逃脫了日本人的魔掌，但他一家大小以及多年來辛辛苦苦建立的事業，卻和他分開了，身處香港，他對前途沒有一點辦法和把握。他的健康情況很差，晚晚失眠。後來幾經辛苦，他的家人才陸續從上海偷渡到香港。
一安頓下來，蔣介石便任命他為「中央賑濟委員會」常務委員兼港澳區特派員。為了接見賓客辦公，他置了兩個辦事處——一個在九龍柯士甸道一一三至一一五號，門口掛著中國紅十字會和賑濟委員會兩個招牌，接受國內外同胞的捐獻，然後轉入重慶給政府。
杜月笙早已習慣了豪華生活，認為柯士甸道不甚方便，便在港島最豪華的告羅士打飯店包了一個套房，作為工作上接待的地方。
一九四一年十二月八日，日本終於忍不住，偷襲珍珠港，之後又攻陷了香港。杜月笙見狀，只好和家人飛到重慶去避難了。
抗戰勝利之後，杜月笙有一個願望，就是要做大官。權力他是有的，但官職他卻沒有。人的心理很怪，越欠缺的東西，越想得到。其實，大官很羨慕杜月笙，杜月笙有權力，可以隨心所欲，不用受法律上的約束。
一向以來，杜月笙都和蔣介石合作。蔣介石下野時，杜月笙贈他經費，打日本軍時，杜月笙又呼籲團結，四齣奔走籌錢抗日。更重要的是，杜月笙曾經向蔣介石長期捐獻。杜月笙經營的黑幫生意的部分利錢，是抽調去「孝敬」蔣氏政權的。
在蔣介石身邊的大紅人中，特務頭子戴笠和財政部長孔祥熙，都是杜月笙要好的老朋友。該次抗日勝利，論功行賞，上海市的市長職位，理應是交到杜月笙的頭上。
抗戰一勝利，上海突然間變成各方勢力搶劫的對象，杜月笙也要嘆自己反應慢，這個老本營幾乎拱手讓了給人。最大的勢力包括C.C.系、軍統系、憲兵系、接收上海的湯恩伯系，再加上孔祥熙、宋子文等四大家族，杜月笙這一派，變成弱小的支流。
各派勢力，從空中、海上、地下、陸上一齊湧入，事關日本人一撤出，上海變成真空狀態，任何勢力只要霸到地盤，便可稱王。上海灘頭，變成了「飢鷹滿天飛，餓虎遍地滾」，早入上海的，變成了五子登科——他們搶到了金條子、房子飛，車子、女子和面子。
杜月笙這位一向不守法律的黑幫「大阿哥」，也要嘆一句原來沒有法律是這樣恐怖的。上海市民在日治時代，時常盼望中央政府解放救命，殊不知這中央政府來了更遭殃。地方民謠大唱：「天上來，地下來，上海人民活不來。」
杜月笙的如意算盤，在現實世界中受到了考驗。無論黑白兩道，也不再講甚麼秩序和法律，蔣介石因為打勝了仗，權力突然間暴漲了起來，他對杜月笙的態度，也開始有了變化。
蔣介石的出身，最為複雜。傳聞他是杜月笙手下的人物。他之所以入主國民黨，原因是當時國民黨內鬥爭激烈，蔣介石比較上中立。他最初是擔任調停角色而任總裁。蔣介石是在杜月笙的默許下才踏上青雲路的。
或者是蔣介石運氣好，又或者是他有點本領，蔣介石得到了兩個機會去建立自己的勢力：第一個是訓練了黃埔軍校的軍官，北伐成功而統一了中國；第二個機會是抗日勝利，成為全國的英雄人物。
蔣介石由無名小卒而變成國家領袖，當然不想提起昔日微時的人，特別是和他有密切關係的幫會頭子杜月笙。
蔣介石越成功，越想和杜月笙分清界線。原因是杜月笙黑社會頭子的身分，對他是一種負累。為了打擊黑社會的勢力，蔣介石曾經推行過新生活運動，鼓吹一種廉潔健康的生活。這點杜月笙也可以接受，發財是要立品的。
為了清洗壞記錄，杜月笙也一改常態，通過下層，發起了一個叫「恆社」的組織。恆社的會員，全部是社會上有地位的專業人士，為杜月笙充當了「文化打手」的角色，另一方面，杜月笙仍然暗中運用一貫的幫會殺手組織，解決一些不能訴諸法律的摩擦。
杜月笙雖然渴望一改作風，由幫會頭子變成殷實商人，但他的過去，仍然是沉重的包袱。一向以來，蔣介石也希望和他畫清界線。
蔣介石也明白杜月笙是有辦法的人，而且組織能力很高。因此之故，他怕杜月笙東山再起，偌大一個上海市，若成為杜月笙的皇國，蔣介石這名總統，就會受制於他。為了削弱杜月笙的勢力，蔣介石是容許其他勢力滲入上海，以求平衡。
一九四六年三月十七日，南京傳來一個消息，說特務頭子戴笠撞機死亡了。戴笠的死，對蔣介石來說，是失了一名可靠的助手，但對杜月笙來說，是失了一名大靠山。戴笠的手段，令黑白兩道的人也聞名喪膽，而戴笠和杜月笙兄弟般的感情，又是世人皆知的。今次戴笠身亡，杜月笙也少了一面有力的擋箭牌。
戴笠死後三個月，杜月笙的管家萬墨林即遇上麻煩。上海警備司令宣鐵吾將萬墨林抓去，也不先作警告，便控告他囤積白米，抬高糧價。當時炒賣囤積白米的人很多，孔祥熙的長江公司，是最大的囤積商，萬墨林只是跟在後面踏踏腳跟罷了。
杜月笙明白有人在後面拉他的腿，拘捕萬墨林，只是殺雞儆猴罷了。杜月笙一向低調，也明白不宜和官府鬥，眼見自己人被拘，也不能出面，託人說項，卻吃了閉門羹。這位一向在上海說一不二的大亨，居然被人踩上門來，心裡真是很不好受。
中國人做事，最講究天時地利人和三個條件。
政治的大氣候很不利杜月笙，蔣介石的政策是利用杜月笙但不放手，以免杜月笙東山復出，自成皇國。
地利呢？當年杜月笙得勢，靠的是上海分裂的租界勢力，英租界、法租界和華界，三個地方有三套法律，杜月笙利用其中的矛盾，將自己變成一股超然的勢力，凌駕在整個上海之上。當時的人，在法租界犯了事，可以躲在英租界，地方上的巡浦，眼見犯人躲在租界內，也只嘆句「莫奈何」。
但杜月笙的超然力量呢？可以打破地方上租界的藩籬，他只要說一句話，便可將犯人從任何角落揪出來，不受法律上的限制。
第二次世界大戰完結之後，各國的勢力已經撤離上海。蔣介石明白，這是收回權力的時候，萬不能讓杜月笙從中取利，營造個人勢力。因此之故，蔣介石很想限制杜月笙的擴展。
至於人和呢？杜月笙最大的靠山是戴笠。戴笠在當時來說，簡直可以呼風喚雨的。杜月笙更可以透過戴笠，向蔣介石「孝敬孝敬」。戴笠撞機過世之後，整個特務系統便落在毛人鳳的手上。
毛人鳳和杜月笙的關係，只是普通。而毛人鳳是蔣介石的人馬，當然以上司的意思為準。縱使杜月笙肯巴結，也不能再建立起從前他和戴笠的關係。
戴笠死了，杜月笙有點落寞