日本陸軍航空兵在海軍航空兵的支援下，對以重慶為中心的國民政府大後方進行了長達數月的狂轟濫炸，不但使中國軍民的生命財產遭受到重大損失，而且對民心和士氣造成前所未有的影響！
為了消除日軍轟炸的陰影，恢複民眾的信心，打擊國民黨內部的失敗主義情緒，蔣介石為首的國民政府大本營決定對盤踞武漢的日本第11軍發動一場比冬季攻勢規模更大的夏季攻勢。第三、第五和第九戰區接到軍事委員會的命令之後，立即根據統帥部的戰略意圖，著手整訓部隊，補充兵員裝備，準備大反攻。
然而，受到中國軍隊冬季攻勢沉重打擊的華中日軍，也正在策划進行一次大規模的報復作戰，故而，在獲知重慶方面即將發動夏季攻勢的消息之後，決心以先發制人手段，徹底打破第五、第九戰區的夾擊態勢，爭取戰略上的主動。
日本中國派遣軍總司令部批准了這一先發制人的作戰方案，第11軍司令官園部和一郎迅速調集了第三、第13、第39、第40師團等部，於1940年5月1日，發動對李宗仁第五戰區的進攻。左路日軍由第三師團和石本支隊組成，由信陽以北向西進攻；中路日軍包括第39師團和池田支隊，由隨縣向襄陽進攻；右路日軍以第13師團為主力，由鍾祥向北進攻，到達棗陽地區後，與中路第39師團和池田支隊會師後，齊頭並進向西進攻。日軍的戰略意圖是以左、中、右三路同時西進，將第五戰區主力迂迴包圍子棗陽地區唐、白河畔，予以殲滅。
面對優勢日軍的攻擊，第五戰區司令長官李宗仁認為，日軍作戰的特點是速進速退的短促突擊，在達成戰術目的之後，會在一至兩周的時間內撤退回出發陣地，故而命令戰區主力各部，避開日軍進攻鋒芒，向側面山地退避，然後迂迴到日軍的退路進行夾擊，只留小股部隊沿途阻擊遲滯日軍，日軍第三師團和石本支隊一路猛衝猛殺，迅速攻陷泌陽，準備乘勢向西猛進，突然收到軍司令官園部和一郎十萬火急電報：湯恩伯第31集團軍開始南下，其精銳部隊4日到達泌陽北側，有於當夜攻擊第三師團右側背之勢。
聽說後路受到優勢中國軍隊的威脅，左路日軍立刻停止前進，迅速搶佔有利地形，構築陣地，準備迎戰，園部司令官還很不放心，當即又調一個旅團配屬第三師團，以加強其力量。結果，整整兩個師團的日軍在泌陽提心弔膽地呆了三天卻連第31集團軍的影子都沒有看到，這才意識到上了當，於是氣勢洶洶地繼續西進。
5月8日，三路日軍會師於棗陽地區，卻撲了個空，中國軍隊主力早已不在此地。
此時，第五戰區司令長官李宗仁認為，日軍作戰習慣於就地掠奪補充給養，攜帶的糧食不會很多，而自己的轄區以內已經進行了堅壁清野，日軍肯定無法搜集到足夠的糧食，只有撤退回出發陣地這一條路，正是痛殲日軍的好機會，於是第五戰區集中了張自忠、湯恩伯等四個集團軍和其他部隊，將日軍第三師團包圍於唐白河畔，準備將其殲滅。
但是，李宗仁沒有預料到的是，日軍此次攜帶了大批補給，再加上沒有遇到中國軍隊的頑強抵抗，所以仍然具有很強的戰鬥力，於是圍殲戰就演變成了一場短兵相接的大血戰。在日軍優勢兵力和火力的攻擊下，中國軍隊的包圍圈很快就被打得支離破碎。
這時候，日軍突然接到情報：第五戰區第33集團軍總司令張自忠將軍親自率領五個師的部隊渡過漢水，進入東岸。園部和一郎，頓時感到可以藉此狠咬中國軍一口，立即命令第13、第39兩師團和池田支隊等部，南下包圍第33集團軍。
張自忠將軍所部原駐守襄河西岸荊門地區，當日軍長驅直入，直下棗陽，並向第五戰區長官部駐地襄陽進攻時，他接到李宗仁命令，令其渡過襄河截擊日軍，張自忠決定親自率領突擊隊過河作戰，集團軍副總司令馮治安將軍竭力勸阻，但是卻無法改變他的堅決態度。馮治安又提出由自己率隊過河作戰，張自忠還是執意親自出征，不容更改。
張自忠率領集團軍部直屬的特務營和第74師渡過襄河，立即投入激烈戰鬥，先是在新街與日軍遭遇，惡戰一場，接著揮師北進，於5月10日到達峪山，與據守此處的日軍血戰。
此時，園部得知張自忠行蹤，誤以為他率領的是五個師，於是傾其三路大軍中的兩路進行圍追堵截，最終在南瓜店的長山地區把中國軍隊團團圍住。
張自忠部與絕對優勢的日軍血戰數晝夜、予敵重創，但始終未能突出重圍。
5月16日，張自忠左臂中彈受傷，仍鎮定自若地指揮部隊作戰，下午兩點鐘左右，防線被日軍突破，張自忠身中數彈，壯烈殉國，隨張自忠作戰的全體將士，也全部戰死。
5月31日，日軍第三師團和第39兩個師團，集中了數十門重炮，經過長達兩個小時的炮火準備後，由襄陽南面強渡襄河，突破了第五戰區的襄河西岸防線。隨後，在短短的三天時間內，接連攻陷襄陽、宜城、南漳、荊門、遠安等地，從北面向四川門戶宜昌撲來。
與此同時，日軍第13師團和第40師團，在池田支隊、漢水支隊等部配合下，從沙洋南北地區強渡漢水，連下沙市、江陵、十里鋪等地，也馬不停蹄地向宜昌猛進，企圖切斷宜昌地區中國軍隊主力的退路，配合北路日軍，進攻宜昌。
宜昌扼川江門戶，是戰時首都重慶和西南大後方的咽喉之地，宜昌一旦失守，第五戰區和第九戰區就會被日軍從中間切斷，日軍只要再突破三峽天險，重慶就危在旦夕，因此日軍向宜昌南北夾擊猛進，對重慶統帥部震動很大，而大後方也民心浮動，謠言四起，紛紛傳言日軍將進攻四川內地了。
蔣介石急令陳誠趕往前線，組建第五戰區右翼兵團，全權指揮宜昌保衛戰。
陳誠風風火火趕到宜昌後，急令在湖南整休補充的李延年第二軍趕赴宜昌東北面，在龍泉鋪、鴉鵲嶺、安福寺一帶組成第二道防線；又令遠在四川萬縣地區整訓的第18軍，星夜兼程趕來宜昌救火。然而，第18軍趕到宜昌，尚未部署就緒，日軍就已經兵臨城下了。日軍出動二十多架轟炸機，對守軍陣地輪番轟炸，地面部隊在重炮的掩護下，分三路向城郊進攻。
6月14日，日軍攻陷宜昌城，陳誠隨即命令第18軍不惜一切代價奪回宜昌。
第18軍在軍長彭善的指揮下，冒著日軍密集的炮火連續突擊，在兩天之內發動二十幾次衝鋒，最終以傷亡萬餘人的代價奪回宜昌，日軍的陣地前面堆滿了中國士兵的屍體，地面的土壤和石頭全部被染成血紅的顏色。
日軍立即增加兵力，在飛機的瘋狂轟炸下再次攻佔了宜昌城。第18軍雖然數度反攻，但是由於傷亡過大，攻擊已經無以為繼，陳誠只得下令停止反攻，調整部署，在城西長江三峽口入口處，憑險防守。
宜昌要地失守，使蔣介石和重慶國民政府立即面臨著空前嚴峻的形勢：日軍佔領宜昌，如同一把鋒利的鋼刀，將第五、第九戰區對武漢形成的銅牆鐵壁似地防禦體系，給劈為南北兩半，而這把刀的刀鋒正對著陪都重慶。
與此同時，廣西日軍又向法屬印度支那國境出動，切斷了經由越南進入中國廣西、雲南的國際援助路線。
緊接著，國際局勢亦風起雲湧，急劇變化——英國政府出於自身利益，與日本簽訂協定，宣布封閉滇緬公路三個月，規定在此時間內，禁止軍械、彈藥、汽油、載重汽車及鐵路材料等抗戰物資，經緬甸運入中國，使抗戰的形勢變得異常艱難。
日軍佔領宜昌之後，立即在這裡搶建軍用機場，準備把這裡作為海軍航空兵轟炸重慶的中繼基地，而陸軍航空兵則出動兩百餘架轟炸機，對重慶和整個西南數省各大中城市進行不間斷轟炸。這些城市上空幾乎每天都有上百架次日本飛機編隊臨空，向下傾瀉炸彈。
為了安定民心，消除內部的恐慌情緒，蔣介石一方面接連在中央電台發表演講，宣稱重慶國民政府將堅定不移地抗戰到底，堅持獨立自主地抗戰方針，以不變應萬變；另一方面則著手準備在宜昌方面新建立一個第六戰區，他在軍事委員會的高級將領會議上指出：倭寇已緊逼陪都大門，我們已沒有了任何退路，新建立之第六戰區，負責拱衛重慶門戶，這是關係到國家生死存亡，關係到民族存亡的大事。因此，第六戰區比其他戰區的責任更為重大，比其他戰區的戰略地位更為重要。我們的任務和口號是，軍事第一，第六戰區第一！
由於第六戰區責任重大，沒有將領自告奮勇來擔任司令長官，最後，滿臉慚色的陳誠挺身而出，主動要求挑這副擔子，他的理由非常簡單——宜昌是在他手上失掉的，理應由他去守！
蔣介石思考再三之後，接受了他的請求，於是在國民政府大本營的作戰序列中就又多出一個第六戰區。