山本五十六為人剛愎自用，急功喜戰，一向認為進攻是最好的防禦。接連幾次的海戰失利，把他刺激得坐立不安，作為一個賭徒，他急於要翻本兒。
一九四三年四月三日，他飛到南太平洋的軍事重鎮臘包爾（Rabaul，位於新不列顛島東北部的港口，是日本的海軍基地之一）。四月四日，是他的虛歲六十歲生日，原計畫好好兒慶祝一番，偏偏那一天狂風暴雨，氣候反常，大煞風景。在雷電交加中，他的腦子裡翻江倒海，擬定了一套新的作戰方案，計畫抽調約三百架飛機增援駐臘包爾部隊，並以臘包爾為前進的基地，由他親自指揮，計畫在索羅門群島與美軍展開海空決戰，企圖反敗為勝，阻止美軍前進。
四月七日，山本發起了進攻的序幕：一百八十八架飛機撲向圖拉吉港和瓜達爾卡納爾島的機場。
瓜達爾卡納爾島，是英屬索羅門群島中的一個大島，一九四二年六月十六日被日軍侵佔，並修了機場。同年八月七日美軍在瓜島強行登陸，開展了一場長達半年之久的爭奪戰，至一九四三年一月四日日軍戰敗撤退，瓜島在美軍的控制之下。
日機一到瓜島上空，美軍駐亨德森機場的各型戰鬥機立即起飛迎敵，在羅塞爾島與瓜島之間的上空激戰了三小時。部分日軍轟炸機溜進了圖拉吉港，雖然轟炸了港內的艦船，但是損失並不太大。
日機返航後，帶隊的飛行大隊長向山本謊報軍情：美軍機場只有十幾架飛機起飛迎戰，圖拉吉港內的二十六艘艦船已經大部被炸沉。
在這之後，日軍又發動了三次襲擊，戰果平平，但卻被擴大成炸沉巡洋艦一艘、驅逐艦兩艘、運輸船二十五艘、飛機二百架，機場已經無法再用。實際上，美軍只損失驅逐艦、護航艦、油船各一艘，運輸船兩艘，飛機二十五架，而日軍則損失飛機四十三架，受傷的飛機，有一半兒不能再用。而更主要的，是日軍的士氣大大低落，對戰爭前途普遍失去信心，厭戰情緒急劇上升。
山本輕信謊報，以為瓜島的航空部隊確實已經喪失了戰鬥力。但他也知道官兵們士氣普遍不高。四月十三日，他突然做出一個驚人的決定：讓參謀長宇垣海軍少將以電報通知防區各指揮官：近期來戰果輝煌，為鼓舞官兵士氣，也為了實地考察，聯合艦隊司令長官將在四月十八日乘專機親赴前線向空戰中得勝立功的飛行員們祝賀。電報的主要內容如下：
GF長官定於四月十八日前往視察巴萊爾島、肖特蘭島和布因基地。具體日程安排是：06：00乘中型轟炸機，由六架戰鬥機護航，從臘包爾出發，08：00到達巴萊爾；然後轉乘獵潛艇，於08：40到達肖特蘭……14：00再乘中型轟炸機離開布因，15：40返回臘包爾。……若遇天氣不好，視察日程往後順延一日。
這份電報，到了東京，到了新幾內亞各日軍基地，也到了重慶池步洲的手中，並變成了中文。又經蔣介石之手，轉到了正在南方巡視的羅斯福總統的專列上。羅斯福這一回對中國特工的水平已經有了新的認識，就把破譯的密電批交軍方迅速處理。
四月十七日，山本在司令部里開了一天會。僚屬們對山本的冒險出巡，都不贊同，擔心會出事，紛紛請求取消這一計畫。但是剛愎自用的山本，辦事一向運用賭博精神，講究的就是出子無悔，對大家的勸告無動於衷。
下午，第十一航空艦隊司令官城島高次海軍少將從布干維爾島（新幾內亞最東南面的一個大島，也是索羅門群島中最大的一個島）專程趕來勸阻。因為山本明天要去的地方，正是布干維爾島，布因就在布干維爾島的最南面，而肖特蘭島，也是他的防區。山本的安全，是與城島休戚相關的。
他一進門，第一句話就說：「一看見那份荒唐的電報，我就對參謀說：『在這樣風雲變幻的前線，怎能把長官的行動計畫用如此冗長詳細的電文發出來呢？只有傻瓜才會這樣干。這太愚蠢了，太愚蠢了，這簡直是在公開邀請敵人！』我決不容許在我的司令部里出現這種不計後果的事！」
見到山本，城島就直言相勸：「行不得呀，長官！這可太危險了！那裡不是後方基地，是前線！本職最了解那裡的情況。」
山本不失大將風度地微微一笑：「怎麼你們唱的全是一個調子？是事先串通好的吧？用不著大驚小怪，也不必那麼緊張。即便真有危險，我也要去。開弓沒有回頭箭嘛！軍令如山，已經通知了各部隊，不能變的了。」說著信心十足地拍拍城島的肩膀：「我明天一早出發，傍晚回來。別忘了，等我回來一起吃晚飯！」
四月十七日，與山本在臘包爾開會的同時，在瓜達爾卡納爾島的亨德森機場，美軍索羅門群島航空隊司令馬克·米切爾海軍少將奉華盛頓密電，也在召開軍事會議，討論如何對待山本五十六的這次出巡：是出動空軍襲擊他的座機呢，還是等他轉乘獵潛艇（搜索和消滅敵潛艇的小型艦艇）的時候用海軍襲擊。會上幾乎眾口一詞地主張攔截山本的座機，在空中置山本於死地。於是會議決定把任務交給第339閃電式戰鬥機中隊。
第339閃電式戰鬥機中隊駐在離亨德森機場大約十公里的二號戰鬥機機場。中隊長約翰·米歇爾少校奉召來到米切爾的掩蔽所。米切爾給他看了印有「最高機密」字樣、由海軍司令簽發的的電令，電文中詳細介紹了山本到達布干維爾島的時間、地點和活動日程，要求339中隊全力以赴，及時趕到，迅速擊落山本的座機。最後，米切爾還特別重複了一句：「總統特別重視！」
米歇爾回到二號機場，在燈光下詳細繪製飛行路線圖。根據司令的要求，飛機必須緊貼水面作弧形飛行，以繞開敵軍的雷達檢測和岸上的瞭望。
情報上說：山本上午六時起飛，八時到達布干維爾機場。那是日本時間。美國時間，就是上午十時。航程共563公里，飛行速度以每小時290公里計算，如果不頂風，估計可以提前十五分鐘到達。
四月十八日日本時間早晨六點，山本五十六的座機準時從臘包爾的拉庫納機場起飛。
山本接受僚屬的建議，沒穿雪白的海軍制服，而是穿一套綠色的軍便服，戴著白手套，挎著山月軍刀，從容地走上了座機。
座機一共兩架，都是輕型轟炸機。第一架坐的是山本和聯合艦隊軍醫長高田等四人，由飛行員小谷武男駕駛；第二架坐的是參謀長宇垣纏和聯合艦隊主計長北村海軍少將等四人，由飛行員林信一駕駛。兩旁有六架零式戰鬥機護航，派頭十足。
那一日，天高雲淡，春光明媚，海面上風平浪靜，碧空萬里，能見度達三十公里以上。
飛行一切正常，沿途沒有遇見任何敵情。日本時間上午七點四十四分，座機離布干維爾海岸只有三公里了，巴拉勒機場已經就在眼前，再過一分鐘，飛機就要降落。飛行員們長出了一口氣：總算平安到達了！
就在這個時候，突然從海面上升起十六架美軍的P-38型戰鬥機——它們原先是緊貼著海面飛行的，發現轟炸機以後，才迅速上升並發起襲擊。六架護航的零式戰鬥機立即開火，雙方攪成一團。但是六架日機在十六架美機的重重包圍下無法衝出重圍，兩架座機失去保護，只好從一千五百米高空急遽下降，企圖急降巴拉勒機場，但被美國空軍緊緊咬住，窮追不捨。終於，山本乘坐的一架被擊落在巴拉勒機場附近的原始森林中，騰起一陣烈焰，宇垣坐的另一架右翼被撕開一個大口子，只好在附近洋面迫降。宇垣、北村和林信一逃出機艙，在海面上掙扎。
布干維爾原始森林中的土人目擊了這一場空中的戰鬥，眼見一隻「大鳥」跌落在他們的部落旁邊，人們紛紛跑去看。一個與外界有些接觸的土人跑出森林外面去向日軍報告，半路上遇見一批在日軍監督下修路的土人，就半打著手勢說了「大鳥從天而降」的經過。陸軍少尉濱砂盈榮當然也看見了剛才的一幕，但不知飛機里坐的是誰。他立刻停止修路，帶領土人進入原始森林。
一塊被大火燒焦的林間空地，灰燼中有一架飛機的殘骸和十一具屍體。飛機機殼已經千瘡百孔，尾翼上的323機號，仍清晰可辨。山本戴著白手套的手緊緊握著軍刀，一彈從後腦打入，從右顴骨穿出，一彈擊中左胸，仰面朝天躺在飛機殘骸的外面，依舊保持著一副指揮官的威嚴氣概。高田軍醫長就躺在他的身邊。
對於山本五十六座機爆炸、身中兩彈並被甩出機艙的情況下，何以能夠保持這種「將軍」的風度，人們有各種各樣的猜測。有人認為：飛機爆炸以後，高田軍醫長雖然也負了重傷，但還能動，是他把山本五十六的屍體從飛機里拖了出來，並幫他擺出一個威武的軍人姿勢，自己方才安詳地死去；也有人認為這一切都是濱砂盈榮搞的鬼，因為當時只有他一個日本人在場，當時又沒有拍照片，他愛怎麼說就可以怎麼說。甚至他沒有說過的，也可以說是他說的，——因為不久以後，濱砂盈榮就在一次戰鬥中陣亡了，戰後根本就沒有回到日本本土。因此，這是一件「死無對