不清楚毛是什麼時候決定發起「文化大革命」，對中共領導班子進行這樣大規模攻擊的。1980—1981年期間中共正式重新評估「文化大革命」的歷史和毛澤東在其中所起的作用時，鄧有一次說毛實際上從來沒有打算對老幹部進行這樣殘酷的打擊。 有一種很容易被人接受的觀點，認為毛一旦起用了一些關鍵人物，並賦予他們權力，於是就產生了新舊矛盾的衝突，從而推動了矛盾鬥爭的發展。在鄧看來毛所起用的那些關鍵人物包括林彪、「四人幫」、康生及那些和他們有關的人物，必須對「文化大革命」所導致的後果負責，並包括在1966年底之後他自己的命運。
人們根據鄧小平在「文化大革命」中被解職前後的一貫表現，認為鄧現在把他說成是始終忠於毛的支持者，也似乎是合乎情理的。總的來說無論鄧可能對個人崇拜有什麼保留意見，就他的政治觀點來看，這些保留意見似乎都不是針對毛澤東個人的。整個60年代，他不僅強調學習毛澤東思想的重要性，而且也強調毛澤東思想與毛本人的關係。比如在1962年中央工作擴大會議上，他強調說，幹部有必要真正理解毛主席所倡導的那些東西。 這些年中鄧小平的講話幾乎很難得到。但在那些就像1964年6月19日對共青團的講話——「毛澤東思想的紅旗促進中國青年革命化」——他都把學習毛澤東思想放在政治學習的首位。
在1966年間，當鄧接受批判時，他做了自我批評，鄧堅信和毛的關係，參加了「文化大革命」的其它活動。羅瑞卿是人民解放軍總參謀長，1965年底毛堅持說應該解除他的職務，儘管鄧不相信對羅的指控，但還是接受了毛的決定，並參加了那次對羅進行處分的會議。同樣他不僅在1966年5月參加了毛主席的解除彭真職務的會議，而且和劉少奇一起繼續領導新的「文化大革命」組織。即使在他本人作了自我批評之後的8月和10月，也繼續參加了紅衛兵接見。
顯而易見，評估「文化大革命」中產生的陰謀達到了什麼樣的程度是很難的。至少儘管搞陰謀的細節是很難找到的，但是由毛澤東培養起來的中共政治生活中的新生力量，似乎很快開始利用集權政治體制的各個不同部門，部署他們的行動計畫，並設法貫徹他們自己的各項政策。在隨之而來的混亂中，在來自決策機構外紅衛兵的各種壓力之下，政治生活變得雜亂無章。然而1965年的某一個時候，毛本人得出了一個結論，中央的部分領導，特別是羅瑞卿在1965年底被免去了人民解放軍總參謀長的職務，還有劉少奇也需要被免去職務，這也似乎是可能的。
彭真是「文化大革命」中很早的公開受害者，他在60年代明顯地被毛考慮為可能的接班人，在1965年分配給彭真的任務是把整風和政治化運動擴展到教育界，成立了以彭真為組長的「文化革命小組」。當這個小組在1966年2月彙報工作的時候遭到了反對，導致了彭真在5月召開的中共中央政治局擴大會議上被免職。和他一起被免職的還其他幾位領導人，包括後來的中華人民共和國主席楊尚昆。
儘管毛當時沒出席中共中央政治局擴大會議，但會議是按照他的部署進行的。並建立了一個新的由劉少奇和鄧領導的「文化大革命」小組。鄧再一次儘力減少損失，主要通過保證彭真的北京市市長職務的接替：任命的是李雪峰。李是鄧以前的一個部下，然而，形勢基本上還是無法控制的，主要是因為新的「文化大革命」小組也包括像康生、江青和張春橋之類的人，他們此時正極力提倡實行動員群眾的政治路線。
到8月中共中央召開八屆十一中全會時，鄧發現自己和劉少奇一起在黨的會議上反覆受到批判，而當他參加群眾會議時，也時常不正式地受到紅衛兵組織的批判。當被批鬥時，他的反應像往常一樣，承認自己的「錯誤」並表明自己的意圖是好的。 在一次「文化大革命」小組會議上，據報導說他被陳伯達列為「錯誤路線的先鋒」，儘管人們說毛曾經又給過鄧和劉一個「改正錯誤」的機會。 然而到了10月，鄧的處境更惡劣。他被迫交出一分正式的自我批評——詳細敘述他一度是怎樣反對毛澤東和毛澤東思想的。
即使在那種情況下，鄧也明顯地認為他的工作不過是暫時停止而已，他繼續參加批鬥會和紅衛兵接見會，在12月初他還參加了林彪召集的討論工業和交通工作的中共中央政治局擴大會議。 關於在1967年中及1967年以後究竟發生了什麼事情，資料很少。1967年2月，其他未遭批判尤其是那些老的領導人，都明顯地呼籲停止黨內領導集團的內部鬥爭。然而，此舉不僅未能奏效，反而導致批判「二月逆流」以及更多的高級領導人被免職。從鄧對「文化大革命」的觀點來看，他不僅把毛澤東的行為與林彪、江青、康生及其支持者們的行為區別開來，而且還特別指出：1967年2月在「文化大革命」中所發生的事件，不是「逆流」而是「正流」，是對林彪、「四人幫」的正義鬥爭。
在「文化大革命」中，鄧和所有被清除的共產黨領導人一起被污衊為「混進黨內的反革命修正主義分子」儘管他沒有被官方直接點名，而僅僅是間接地批判為「第二號走資本主義道路的當權派」，但牆上的大字報和紅衛兵的出版物都詳細地分析了他的罪狀。根據這樣的一些記錄，可以知道，他當時不斷地通過他在1933年所做的事來表明他是無辜的。在「文化大革命」期間，毛對鄧的批判雖未經官方正式傳達過，但卻詳細論述了鄧對修正主義政策的擁護和他的個人行為。毛的主要不滿之一是鄧在「大躍進」後以各種方式來使毛退下來。這時，他也許忘了退居二線是他自己提出來的，而不是出於劉和鄧的建議。另外，據毛所說：在開會時，鄧常常儘可能坐到遠一些的地方，這樣可以不必聽主席在說什麼——儘管鄧的右耳極度失聰。