毛和鄧直到「文化大革命」前夕仍然能夠繼續密切合作的一個領域是在中蘇關係的處理上——事實上他們似乎在這個領域一直合作得非常好或至少可以說彼此十分滿意。毛澤東似乎特別讚賞鄧和蘇共的談判。 而鄧也極力強調毛澤東的外交政策是正確的而且非常成功，特別是在80年代早期當毛在中華人民共和國的政治作用被重新評價的時候。 發起「大躍進」的決定所針對的，以及在60年代初的經濟危機中起了重要作用的基本背景就是中國與蘇聯關係的惡化。在50年代中期和之後，對「中國式社會主義道路」的尋求無疑是由於中國共產黨固有的民族主義，但這也是中蘇關係惡化的結果。儘管細節很不清楚，但鄧小平似乎在中蘇關係破裂的政治活動中起了主要作用，事實上，早在從50年代初開始，在對蘇聯關係的處理上鄧就發揮了重要作用。
這個作用似乎由於他和毛澤東的特殊關係而又一次得到發揮，這可能與他曾在莫斯科受過政治組織的訓練有關。但在那幾年中許多其他中共高級領導人均堅持說毛只是讚賞他處理與蘇聯關係的那種方式。 當然他的堅定不移和對蘇聯有點敵對態度似乎是鄧在進入80年代後期的政治特徵，不過這可能也反映了毛澤東的態度。 在1956年到1963年期間，他曾經多次出訪莫斯科，甚至有時當他不是中國代表團的正式團長時也要就談判的結果向中央作彙報，就像在1958年那樣。
60年代當蘇共和中共的論戰公開化時，鄧是中共中央委員會寫作組的正式首腦——反修正主義寫作組——正是這個組起草了中共就當時問題的辯論稿。
中蘇聯盟總是有點不自然，往往是中美關係而促成的，而不是中共發自內心的願望。從20年代中期以來，中共與蘇共的關係一直很艱澀：40年代初的整風運動，其主要目的就是要排除蘇聯的影響，從而使中國共產主義運動民族化。兩黨奪取政權的道路的截然不同，從而導致意識形態上的競爭。在此衝突的影響下，廣闊的國際共產主義社會中的相互期望、發展與合作很快轉變為積怨。開始雙方的期望可能都不盡合理，中國尋求軍事和經濟援助的程度令人咋舌。50年代的大部歲月幾乎完全依靠蘇聯的幫助。由於中蘇關係日趨緊張，60年代初這些援助突然撤走，從而使「大躍進」以後災難性的經濟狀況愈發糟糕。蘇聯所付出的代價一度是很高的，在第二次世界大戰後的恢複時期以及在東歐建立共產主義制度時，蘇聯幾乎承受不起這些負擔，而中國則還希望蘇聯提供更多的經濟援助，將其核技術傳給中國，如果發生地區衝突時還要提供軍事援助。
中國共產黨不願意在世界共產主義運動中滿足蘇共的軍事基地和合作的要求，即使這麼做可能會危及中共自身的安全也在所不惜。如1958年中方曾要求蘇聯援助發展一支海軍，當蘇聯建議共有這支海軍的條件時，毛和鄧的反應特彆強烈。
1954年9月，赫魯曉夫來北京進行50年代中期中共與蘇共領導人之間的許多談判中的第一輪談判。中方由周恩來負責，鄧是五個談判成員之一。在一系列廣泛的問題包括蘇聯的最後撤軍、在中國的經濟利益和給予中國大量的經濟援助等問題上達成了一致意見。事實證明，這是達成有效而持久協議的最後一次機會。
1956年2月，朱德率領的包括鄧在內的中國代表團出席了作為蘇共的里程碑的第二十次代表大會，在這次會議上赫魯曉夫批判了個人崇拜。儘管毛後來對這件事的反應也是持相同的意見——抨擊個人崇拜，但當時這件事對中共代表團來說還不是那麼令人吃驚的，最糟糕的則是赫魯曉夫接受了資本主義和社會主義之間的和平共處而影響了中國希望能夠從蘇聯得到的援助數量。很明顯，在代表團中仍然抱有一線希望——蘇聯將會提供給中國較多的援助，包括所要求的核技術。 當1957年鄧陪同毛澤東參加蘇聯革命勝利第四十周年慶祝大會時，這樣的協議似乎已經達成，儘管這個諾言從未實現過。
然而，1958年中蘇聯盟開始遇到麻煩，後來再也沒有恢複關係。中共在核能問題上的堅持與赫魯曉夫的試圖緩和，並推行他的全球政治戰略發生了越來越多的衝突。「大躍進」的發起意味著對蘇聯自稱在共產主義大道上遙遙領先的一次重大思想挑戰。赫魯曉夫和毛的個人關係日趨惡化，中國也加入到了反對莫斯科的歐洲共產主義的政治活動中。到1960年，中蘇關係破裂已經無可挽回。中共代表在國際共產主義者的各種會議上攻擊蘇共，兩黨開始出版各自立場堅定旗幟鮮明的評論文章，1960年6月各國共產黨在羅馬尼亞的布加勒斯特召開會議，在這次會上，彭真和赫魯曉夫進行了一場激烈的爭論。此後，蘇聯援助完全從中國撤走了。以劉少奇為領導包括鄧在內的中國代表團出席了在莫斯科召開的調解世界共產主義內部不和的兩次會議。會上，赫魯曉夫和鄧進行了一系列交流，這是胡志明親自把他們倆撮合到一起的。如果不是胡志明從中進行調解的話，將不會以一致同意的公報作為結束。這樣一來，妥協簡直就是對於團結和再見面的一種含糊的許諾。
一直在避免的公開不和終於在1963年發生了。從1960年起，各國共產黨特別是北越共產黨，一直想努力把中共和蘇共帶到談判桌前。1963年7月，鄧帶領一個包括彭真在內的小型代表團去了莫斯科。這次中蘇關係未得到任何改善，小型代表團被當作戰勝修正主義而歡呼，於是中共領導人湧向機場來迎接鄧從莫斯科歸國。 從那以後，這個爭端通過中蘇之間一系列對抗性的公開信而公開化了。如前所述，鄧是中國方面起草這些公開信的那組人中的負責人。