晉元帝永昌元年（322），王敦引兵內向，以誅討劉隗為名，向建康進軍。王敦的心腹沈充立即在吳興起兵，響應王敦。行至蕪湖，王敦又上表，聲討元帝的另一位心腹刁協。
晉元帝覽表大怒。他自以為大局在握，馬上下詔：
「王敦恃寵生驕，敢肆狂逆，疏言無禮，意在幽囚朕躬。是可忍也，孰不可忍！今親率六軍以誅大逆！」
恐怕譙王司馬承在湘州舉兵擾亂後院，王敦派人去說服這位老王爺。
司馬承對元帝忠心耿耿，嘆息道：「吾其死矣！地荒民寡，勢孤援絕，將何以濟！然死得忠義，夫復何求！」一口回絕了王敦。見譙王不從，王敦就派自己的表弟——南蠻校尉魏義率兩萬精兵進攻長沙。
元帝忙招戴淵、劉隗回軍，入衛建康都城。
劉隗喜見王敦舉兵，剛入建康，當著文武百官的面，意氣自若，洋洋大言，表示要一舉消滅王敦。入見元帝，他又與刁協一起勸說元帝盡誅王氏全族。「帝不許，（劉）隗始有懼色」。
王敦起兵痛快。最倒霉的要數留在建康城內的王導。要知道，造反謀逆，最起碼是要誅三族的大罪。王導是王敦的堂弟，惴惴之情，自不待言。這位大名士天天帶著王邃、王彬、王侃等在朝廷任職的王氏宗族二十多人，跪在宮門外待罪。
一邊是王敦興大兵直殺建康，一邊是王導素服待罪，晉元帝司馬睿還真不知如何處理。
尚書左僕射周剴入宮面君，跪於門下的王導高聲哀求：「伯仁（周剴字），我以宗族百口託付您！」
周剴沒有搭理王導，「直入不顧」。
入宮後，周剴向元帝盛稱王導忠誠，深加求護。這位周伯仁真是中國歷史上罕有的大好人，如果換了別的文士出身的大臣，肯定對王導滿臉悲憫，拍著胸脯大言要搭救「老同事」，入宮後，又會百分百自告奮勇充當抄家先鋒，不勸皇帝殺掉王氏九族才怪。
周剴大名士，喜飲酒。與元帝商議好政事後，於宮中痛飲，盡醉而出。
王導一行人還在門外長跪。見周剴晃晃悠悠出宮，又膝行而前，大呼求救。周剴仍舊不搭理王導，醉乎乎對左右從人講：「今年看我殺取諸賊，取斗大金印系肘後！」
回家後，稍待酒醒，周剴又親自上表元帝，「明（王）導無罪，言甚切至。」
所有這一切，王導全然不知，認為周剴不救自己，內心深恨。
在周剴等人的諫勸下，元帝命人送還王導朝服，並於宮中召見。王導跪地叩首，說：「逆臣賊子，何代無之，不意今者竟出臣族！」
元帝聞言下座，光腳走至王導身邊，扶起這位老好人，表示絕對相信王導的忠誠。
公元322年4月，元帝下詔，以王導為前鋒大都督，以戴淵為車騎將軍，共討王敦。同時，又下令征虜將軍周札（吳中大族周玘之弟）守建康石頭城，以劉隗統軍守金城。元帝身穿甲胄，親自出城巡示諸軍，表示御駕親臨的決心。
王敦大軍，從蕪湖沿江而下，很快逼近石頭城。由於痛恨劉隗，王敦想首先進攻金城。深受王敦厚待的杜弢降將杜弘勸言：「劉隗手下死士甚多，未易一舉攻克，不如首攻石頭城，周札刻薄少恩，兵不為用，攻之必敗。周札一敗，劉隗門戶已失，也定然敗逃。」
石敦聽從杜弘之意，並以其為前鋒，猛攻石頭城。周札是江南舊族，對晉元帝本來就三心二意，沒做什麼抵抗，大開城門迎納杜弘軍入城。至此，王敦佔領了建康的軍事要地石頭城。
聽聞敗訊，元帝著慌，忙命刁協、劉隗、戴淵合軍進攻石頭城，並令王導、周剴、郭逸等人三道並進，一齊出戰。
所有這些人，大部分都是文臣，兵戰鬥策非其所長，加起來也不是王敦的對手，「兵皆大敗」，一時間四散狂逃。
劉隗、刁協慌忙入宮，跪伏於元帝面前連稱死罪。元帝也流淚嗚咽，勸兩人出逃避禍。兩人表示：「臣當守死，不敢有貳。」元帝仍遣人對這兩個老人舊僚給馬派從，讓他們出宮逃命。刁協年老，又素無恩信，一出宮身邊從人就全都逃散，老頭子很快被人砍掉腦袋，送至王敦處邀賞。劉隗腳力健，連滾帶爬，晝伏夜行，最後跑到石勒的後趙避難，有幸撿得一條狗命。
按理講，王敦並非造反。刁協伏誅，劉隗逃走，他應該入宮面君才對。但王敦「擁兵不朝，任士卒劫掠，宮省奔散」。晉元帝司馬睿真成了孤家寡人，身邊只有值勤的安東將軍劉超和兩個太監侍立，靜待王敦兵士的到來。
元帝脫掉戎裝，身著朝服，派人向王敦傳話：「公若不忘本朝，則天下尚可共安；如其不然，朕當歸琅琊以避賢路。」本來元帝得帝位就是僥倖，此話有七八成是真。
王敦不答。其實，這位王大將軍也不失厚道。當初，他與堂弟王導竭盡忠心擁戴司馬睿這位晉室疏宗為帝。如今，乘勝憑勢，完全可以幽禁廢殺司馬睿，但王敦沒有下手。
元帝見王敦不搭理自己，沒轍，只得命公卿百官齊去石頭城拜見王敦。從感情、心理上講，元帝也不見得有多麼悲憤，他自己依靠王氏家族的扶植才得立為帝，王敦真把他廢掉，他也沒什麼話好講。
王敦與眾臣見禮已畢，居於上座。首先，他戲問手下敗將戴淵：「前日之戰，有餘力乎？」
戴淵坦言：「豈敢有餘，但力不足耳！」
王敦又問：「吾今此舉，天下以為如何？」
「見形者謂之逆，體誠者謂之忠。」戴淵不卑不亢，語帶譏諷。
王敦也笑：「卿可謂能言之人。」
戴淵此人，是吳地數世強宗。「有風儀，性閑爽，少好遊俠，不拘細行」。當年大才子陸機帶著數船行李去洛陽，戴淵與一幫哥們見財起意，前去搶劫。「戴淵登岸，據胡床，指麾同旅，皆得其宜」。陸機在船上望見，知戴淵非常人也，大聲叫道：「卿才器如此，怎會做此盜賊之事！」戴淵感悟，投劍而起，與陸機成為摯交。司馬睿到江東後，戴淵一直深見親信。
略作沉吟，王敦又對周剴埋怨道：「伯仁，卿負我！」
周剴依舊一臉不在乎，「公戎車犯順，下官親帥六軍，不能成功，使王師奔敗，以此負公！」
周剴「少有重名，神彩秀徹」。「周僕射，時人謂『言談之林藪』」（《世說·賞譽第十八》）「世目周侯，嶷斷如山」（《世說·賞譽第五十六》）。正史、小說，都對他讚譽不少。但此公好酒，當初在西晉，能日飲一石；過江後，日日沉醉，略無醒日，時人稱為「三日僕射」（意思是一醉三日）。一次，周剴與一位剛從北方逃難來的老友對飲，兩人喝掉二石酒，竟把對方活活喝死。此外，周剴雅望非常，以戴淵之豪放，在其座不敢多發一語；以王敦之俊爽，每見周剴都面紅耳赤，冬天寒日也要連連扇面。剛過江時，王導曾與周剴狎飲，乘醉倚枕在這位大名士的腿上，指著他的肚子問：「這裡面有什麼呢？」周剴豪語道：「此中空洞無物，然足容卿輩數百人！」其豪放事迹，皆有類於此。
表面上，事情至此告一段落。晉元帝下詔大赦，並封王敦為丞相、都督中外諸軍、尋尚書事。王敦卻不給皇帝面子，「並讓不受」。
元帝內心不安，他在廣室殿召見周剴，問：「大事漸息，二宮無恙（指元帝自己及皇太子司馬紹），諸人平安，大將軍（王敦）看來還不負所望吧？」
周剴回答：「皇上、皇太子自可萬全，臣等尚未可知。」
有人勸周剴趁機外逃，被他拒絕：「吾備位大臣，朝廷喪敗，寧可復草間求活，外投胡、越邪！」真正一條好漢子，磊磊落落，雖常因酒廢事，不失錚錚直臣。
王敦手下的參軍呂猗，曾在戴淵手下做事，與彼時的老上司深有過節。他勸王敦說：「周剴、戴淵，皆有高名，足以惑眾。先前明公質問二人，他們一點愧色也無，令人痛恨。若不除之，必有再舉之患。」
王敦深覺呂猗之言有理。但畢竟周、戴兩人名望太大，王敦自己下不了決心，便試探性地向堂弟王導徵詢意見：「周剴、戴淵，南北之望，無疑可以做三公吧？」
王導不答。
「做尚書令、僕射之官總可以吧？」王敦又問。
王導仍舊默然。當時跪於宮門之門，數次哀求周剴在皇上面前為自己家族求情，沒有得到對方任何反應。對此，王導耿耿於懷。
王敦會意：「這樣的話，應該殺掉兩人才對嗎？」
王導仍舊無語。
於是，王敦下令逮捕周剴和戴淵，隨便捏造個罪名，押至石頭城處決。
路經太廟，周剴放聲大罵：「天地先帝有靈，賊臣王敦，傾覆社稷，枉殺忠良，陵虐天下。上天有靈，當速殺王敦！」押送軍人惶恐畏懼，忙上前用利戟對周剴當口就刺。雖血流至踵，周剴仍顏色不變，舉止自若，慷慨受死，觀者紛紛流淚。
不久，王導在中書省翻檢他失勢時朝廷官員呈給皇帝的疏奏，發現了周剴為解救