不久，庫斯勞匆忙率軍返回，不顧一切地保衛自己的都城，但進攻卻並沒有發生。事實證明，在公元541年，無論是查士丁尼的統治還是拜占庭帝國本身，都達到了最鼎盛的巔峰。在西部，貝利薩留已經將非洲和義大利全部收復；在東部，他順利打退了波斯人的進攻，現在幾乎馬上就要攻陷波斯首都。從汪達爾人和哥特人手中斂取的巨額財富被用於建造帝國各處的精美建築。安條克城得到了重建，君士坦丁堡因為輝煌的建築史奇蹟——聖索非亞大教堂而錦上添花。哥特人已經推舉出了他們的新國王，名為托提拉，但他們的王國已經瀕臨崩潰的邊緣，隨著波斯人的分裂，似乎再也沒有什麼敵人能夠對強大的拜占庭軍隊產生任何威脅。然而，當貝利薩留起航前往泰西封的時候，敵人已經到來了。
港口城市培流喜阿姆把守著尼羅河三角洲的最東端，曾經見證了眾多古代世界最偉大的征服者，從亞歷山大大帝到馬克·安東尼。奧古斯都·愷撒曾經站在它的城牆腳下，偉大的龐培也在城門之前遭到謀殺。但這座城市最強大的征服者卻是一群嚙齒動物。到了查士丁尼的時代，它們已經和城市共存了十分漫長的一段時間。在公元前8世紀，亞述王西拿基立和亞述人不得不因為田鼠瘋狂啃噬他們的弓弦和繩索而選擇撤離。波斯國王岡比西斯二世顯然很好地吸取了歷史的教訓，在派兵進軍之前引來大批貓滅鼠，順利地在6世紀佔領了城市。然而，嚙齒動物並不會永遠銷聲匿跡，在公元540年的春天，它們捲土重來。
鼠類乘船從下埃及的港口進入，將攜帶傳染病毒的跳蚤帶進城市，致命的耶爾森氏鼠疫桿菌開始在世界範圍內肆虐。這種病毒最為著名的登場事實上是在14世紀，當時人們為它引發的疫病起了非常可怕的名字「黑死病」。但6世紀的暴發——雖然因為年代太過久遠，記憶相對模糊——或許更加嚴重。這種疫病像野火一樣蔓延到亞歷山大，這裡也是帝國糧食的主要產地，又從那裡傳播到帝國的其他地方。
傳染病的襲擊起初並未引起警覺，但其傳播的速度極其可怕。受害者一開始會感到頭痛 ，身體一定程度上變得虛弱。如果病毒轉移到肺部，所有的淋巴結都會疼痛腫脹，死亡在一周之內就會降臨；如果病毒進入血液，患者的皮膚上就會長出連片的黑斑，一天之內便會一命嗚呼。人們對這種傳染病毫無了解，並不知道它是如何傳播的，因此也沒有任何防護措施。通過人員流動和船運，這種疾病總是在人口最為稠密的地區肆虐，有時候甚至會奪去當地大約四分之三人口的性命。
在君士坦丁堡，這種疫病未經抑制，4個月以來不斷肆虐，帶來了十分恐怖的死亡率——每天有1萬人死於該病。死亡來得如此鋪天蓋地，墓地根本不夠用，因此人們不得不將死者屍體扔進一座從未使用過的城堡，直到腐爛的屍體堆積得超過了城堡的高牆。人口驟減使城市幾乎陷入了停滯狀態，在這樣巨大的負擔之下日常生活的節奏難以維持。貿易幾乎停止了，農民拋棄了他們的田地，倖存的少數工人也竭盡全力地逃離了瘟疫肆虐的城市。當疫情最終緩和時，饑荒和赤貧又緊隨而來。
起初，災難並未對貝利薩留造成太大影響，他始終駐紮在遙遠的波斯邊境。關於可怕疫病的傳聞逐漸散播開來，但他對此也是無能為力，所能做的只有儘快結束與波斯之間的爭端。然而此時從東方傳來了消息，戲劇性地將局勢徹底改變：查士丁尼本人也染上了疫病。
拜占庭軍隊瞬間陷入了混亂。查士丁尼並沒有任命繼承人，並且狄奧多拉多年以來一直在皇帝耳邊散播著不利於軍隊的話語。如果查士丁尼現在去世，將軍毫不懷疑她會罔顧軍隊中的意見，自己推舉一位繼承人。而軍隊上下一致認為貝利薩留是繼位稱帝的不二人選，如果狄奧多拉無視軍方的權威，他們也絕不會承認狄奧多拉所做出的任何決定。
狄奧多拉貴為皇后，但卻膝下無子，她十分清楚地意識到自己並無資格干涉國家權力。在幾個月的獨立治國之後，事態終於有了些許緩和，因為查士丁尼出人意料地有了恢複的跡象，這足以證明她的地位得以保全，然後狄奧多拉得知了將軍在東方所做出的決定。皇后感到自己的權威遭到冒犯，因此十分憤怒，立刻急召貝利薩留回到都城。其他人或許可能因為表示忠誠而被寬恕，但她一直以來都認為貝利薩留只不過是垂涎皇位的一條毒蛇。最新傳來的消息只不過是證實了她內心深處最陰暗的揣測。
雖然對此感到萬分惱火，狄奧多拉仍然對自身的不利條件有著十分清晰的認識。皇帝和皇后曾經因為民怨沸騰引發的暴亂差一點被趕下皇位，在尼卡暴動中她距離被迫流亡只有一步之遙。貝利薩留與他人不同，他的威望如此巨大，如果把他投入監獄，不啻將自己置於被人民推翻的威脅之中。因此，儘管狄奧多拉想要設法將貝利薩留處死，她依然說服了自己採取其他辦法剝奪他的權力、攫取他的財富，然後設法將他貶黜流放。
查士丁尼恢複了健康，發現整個帝國已經瀕臨崩潰。很有可能整個地中海地區四分之一的人都已經死於瘟疫，這些人本可能從軍成為帝國的士兵，或者作為納稅人，他們的死亡無疑嚴重削弱了帝國的資源。唯一的安慰是波斯也遭受了同樣嚴重的損失。庫斯勞企圖設法利用拜占庭此時的衰弱，派兵突入了拜占庭的國境。但入侵的唯一後果就是他自己的人民也被傳染上了疫病，而且，他在回國的時候，也將病毒帶到了波斯的其他地方。
西方的境況則要更加嚴重。沒有貝利薩留，拜占庭的征服之路以令人恐懼的速度土崩瓦解。足夠諷刺的是，查士丁尼本人很大程度上是造成這一切的罪魁禍首。他畏懼一位從未動搖忠誠之心的將軍的權力，因此決定任何人都不能行使最高指揮權，將義大利戰役的領導權分裂為兩派，分派不少於五個人進行指揮。這個愚蠢的決定導致拜占庭資源分裂，那些將軍彼此爭執、能力低下，終日爾虞我詐、爭權奪利，征服土地的目標則被拋諸腦後。
帝國的衰弱在最危險的時刻來臨了。哥特人最終推舉出了一位充滿智慧的國王托提拉，他決心將自己的王國從前人留下的危急狀況中拯救出來。他輕易地運用策略擊敗了陷入危機中的拜占庭，然後率軍突入義大利，承諾將那裡的人從帝國的沉重賦稅中解放出來，讓連綿不休的戰火畫上休止符。貝利薩留曾經以解放者的身份在歡呼雀躍中進入羅馬，但現在是哥特人讓羅馬獲得了解放。
不到一年，托提拉就已經讓貝利薩留的大部分努力付諸流水，無助的拜占庭將軍只能寫信給查士丁尼，告訴皇帝他們已經難以繼續守衛義大利。為了再征服之路他們已經做出了太多犧牲，此時此刻卻瀕臨前功盡棄，查士丁尼幡然醒悟，開始採取行動。他不顧狄奧多拉的反對，再一次站到了貝利薩留一邊。
貝利薩留本不應該受到如此羞辱，但有狄奧多拉在身邊，查士丁尼也無法全心全意信任他的老朋友，這位將軍只率領了4000人便前往義大利。當他到達目的地時，發現情勢幾乎已經無法挽回。他的軍隊陷入了絕望的境地，他手下的指揮官們也都情緒低落，當地的人民普遍對托提拉抱有同情，對拜占庭軍隊則充滿了敵意。不必說對哥特人發起進攻，連保住這座城市都已經成了天方夜譚。
貝利薩留計畫將義大利的中心緊緊控制在手中，但情勢依然每況愈下。蠻族在邊境的進攻越發頻繁，士氣頹靡的軍隊不要說保衛家園、與托提拉死戰，反而更像是要向他繳械投降。自從這場瘟疫爆發，他們就從未按時領到過軍餉，哥特人的征服似乎已經變得不可避免。貝利薩留的人員損失慘重，他擔心自己不久便無法繼續保衛羅馬，因此用十分諷刺的語氣給查士丁尼寫信，闡述了目前凄慘的境況，乞求他能夠增派更多的軍隊：「士兵們已經駐紮在此……他們陷入了不滿、恐懼和沮喪；在敵人的喊殺聲中，他們拋棄了馬匹，扔下了武器……如果戰爭能夠只靠我貝利薩留一個人取勝，那您的策略沒有絲毫問題……但如果陛下您渴望征服，就必須馬上做點什麼。」 貝利薩留這封懇切、坦率的書信說得十分清楚，如果不派出他曾經的精銳部隊，就絕無可能力挽狂瀾。
從這時開始，貝利薩留的請求為他帶來了厄運。負責傳遞信息的信使決定在首都多享受一段時日，而不是直接將信件送進皇宮。直到尋覓到一個合適的結婚對象並成婚之後，他才找到機會進宮面見皇帝，完成他的使命。第二個障礙則更加巨大。狄奧多拉並不希望貝利薩留與他曾經的精銳部隊再度會合，而且此時也沒有足夠的資金為新的軍隊配備武器。一小部分援軍被派去支援，但就像往常一樣，這支軍隊人數太少，而且來得太遲。
貝利薩留沒能從君士坦丁堡獲得足夠有力的支援，因此根本無法籌集足夠多的兵力來擊敗哥特人，戰爭進入了絕望的僵局。羅馬在兩支軍隊的拉鋸戰中飽受摧殘，遭到嚴重破壞，成為一堆荒涼可怖的廢墟，幾乎成為死城。 到了公元548年，貝利薩留在絕望中派出他的妻子安東尼娜回到君士坦