1941年，葉企孫被任命為中央研究院總幹事。
就其體制來講，中央研究院很像我們現在的中國科學院。而總幹事就是院長之下的第二把手。院長由政府要員擔任，並不實際參與管理日常事務，平時的運轉，全憑總幹事指揮與調度。
中央研究院由蔡元培出任第一任院長，曾任孫中山先生秘書長的楊杏佛任第一任總幹事。1938年蔡元培逝世，根據中研院擬定的章程，朱家驊被蔣介石選定為中研院第二任院長。1940年夏，清華大學校長梅貽琦因公赴渝期間，朱家驊曾向他表露過要請葉企孫出任總幹事一職的想法，沒有得到梅院長的同意。當時梅的回答是「可以是可以，不過清華的事業也離不開葉，最好是不完全脫離清華而兩邊兼顧」。1940年9月29日，朱家驊致函梅貽琦，再次要求他能夠同意自己的請求。朱氏認為，總幹事一職擔負的是國家科學振興的大任，非同小可，只有學術權威且能為國出力的人才能擔任。同時，這個職務還需要有非凡的組織才能和良好的人際關係。當時為了這個職務，各個學派互不相讓，各派勢均力敵，爭奪得好不熱鬧。但朱家驊只看好葉企孫。因為就學術成就而言，葉企孫是一位成績卓著的科學家，就人品來說，葉企孫為人正直，重才敬才，無派無系，心懷坦蕩，是當然的最佳人選。
但清華大學確實離不開葉企孫，特別是特種事業研究所的事情，全指望葉企孫一手料理。梅貽琦很為難，他曾找葉反覆商討此事，終因研究所事務太多，葉無法脫身而一拖再拖。直到1941年6月，朱家驊再致函梅貽琦，表示願意「讓步」，此函全文如下：
月涵吾兄大鑒：
前者文旆蒞渝，兩次領教，快洽平生。復承允讓企孫兄來渝襄助，尤深感謝，所談一切，諒已詳為轉達矣。院務停頓已久，擬煩再勸企孫兄提前來渝。此事一再偏勞，心甚不安，實非獲已，當蒙亮察。至貴校之研究事業，弟雅不願置而不顧。故企孫兄如一時不能完全脫離，在貴校未得相當替人以前，盡可仍由企兄暫時遙領。如此辦法，在院方本無先例可援，實為貴校計慮，委曲求全。務祈兄台從速物色繼任人選，俾此事於十月底以前得以完全解決，感幸何如。臨款神馳，不盡縷。敬頌
教綏
弟朱家驊六月二十七日
同時，朱家驊也給葉企孫本人發過要他出任總幹事的信，葉出於對清華的負責，曾與梅貽琦商量，梅最後權衡再三，決定暫時允許葉企孫赴任中央研究院總幹事一職，他在給葉企孫的信中這樣寫道：
足下之去中研院，在清華為一重大損失，在琦個人尤感悵悵，但為國內一重要學術機關發展起見，不應自吝，乃不得不允君請假，暫就該院職務，而本校特種研究所事務，三年以來足下之籌劃、調節，工作進行實多順利，則今後之須足下繼續主持，非僅本校同人之所希冀，仰中央研究院方面在互助之原則上，在研究工作聯繫之觀點上，當亦必予同意也。至研究所事務，除屬於通常性質者另請代理外，其所工作計畫與報告，及經費預算等問題，則儘可能於大駕因院務來昆之時編核審定，是於中研院無妨，於本校則有大益。惟於足下不免多勞。而愛校如君者，想必不固辭也。
當葉企孫接到這封信的時候，並沒有因為梅校長同意他出任總幹事一職而心生輕鬆之感，對他來說，離開清華本身不是一件快樂的事，多年來與清華風雨同舟、患難與共的經歷，使他對這所學校有太多的感情和牽掛，他捨不得它。但是，一名教育工作者崇高的理想和信仰又使他不得不作出抉擇，因為研究院總幹事是致力於全國的科學事業，如果真能為全國的科學振興辦一些實事，出一把力氣，自己的那點感情和留戀又有什麼放不下的呢？9月中旬，在丹桂飄香的日子裡，葉企孫走馬上任了，他是帶著振興中國科學事業的願望去重慶的，也是帶著一腔熱血和真情去重慶的。
朱家驊在重慶繁華地段的「老四川酒家」為葉企孫接風。陪同他來的還有傅斯年等一干政府官員和各界名流。朱家驊熱情地向大家介紹葉企孫，分寸感拿捏得很好。他說他和葉先生當年同船赴美留學，那時就對他印象深刻，即使海上航旅，企孫兄仍每天定時溫習課業。我和他鄰床，見他如此謹嚴操切，心想此人日後必有作為，果然幾年後就獲悉葉兄的捷報。企孫兄現在一身二事，既是科學家又是教育家，且德高望重、忠直寬厚，今天由葉兄來襄助本院，實為研究院幸事，全國科學界幸事……
歷史語言研究所所長傅斯年則當場朗誦了陶淵明的一首詩以助興：
種桑長江邊，三年望當采。
枝條始欲茂，忽值山河改。
柯葉自摧折，根株浮滄海。
春蠶既無食，寒衣欲誰待！
本不植高原，今日復何悔……
傅斯年的山東口音增添了戲劇化效果。多年前，他們同受栽植，但這些年過去，卻有陌路之感。葉企孫的國文底子不比朱家驊、傅斯年差，他從中聽出了諸多弦外之音，但每一層的意義都頗模糊，就像雲霧中的山城，影影綽綽。
許是有些感傷了吧，想起昆明的西南聯大，想起那些食不果腹的同人。梅貽琦的夫人、潘光旦的夫人、袁復禮的夫人已在街頭擺起小食攤，靠賺來的細碎零錢貼補家用，她們自製一種名叫「定勝糕」的點心，形狀像金元寶，通體粉紅，由潘光旦的夫人在鄉下磨米粉，煮豆沙，加上粉芡，由梅貽琦夫人和袁復禮夫人製成糕，先是拿到食品店寄賣，最後乾脆當街擺起食攤。在她們的帶領下，許多教授夫人擺地攤叫賣各種日用品，用賺來的錢維持生計。
許是想起讀書人在中國的諸多不易吧。不能說大家不愛國、不努力、不能幹，但為什麼中國仍這樣貧弱，被外人欺侮，驅趕如同豕與雞，一步步走到這般田地呢？
見大家思想走神，朱家驊立馬出來打趣，說，你們知道孟真兄為何想起陶淵明的這首《擬古》詩嗎？只因為他赴宴前剛從朝天門碼頭過來，同來的有3個人，先上來的是李濟先生，抬滑竿的工人一看此人這麼胖，都不願抬，推來推去，好不容易把李濟抬上了滑竿。剩下的滑竿工人說，不會再遇見這麼胖的老爺子了吧？哪承想，第二個走出來的是裘善元，比李濟還胖，餘下的滑竿工人叫苦不迭，又推了好一陣子才把第二個胖子抬上碼頭。最後只剩下兩個滑竿工人，看著兩個胖子被相繼抬走，心裡有些喜不自勝，說無論如何不會遇到比他們兩個還胖的人啦。等咱們的孟真兄從船艙走出來，那兩個工人一看放下滑竿就跑了……因為孟真兄比他們兩個都胖！因為沒人抬孟真兄，他是自己走到酒店的，所以他有些不高興。他由此想到，若是長江邊上有桑樹，做成滑竿多好啊……
此言一出，滿堂噴飯，哄堂大笑中，氣氛頓時好轉。
葉企孫拱手稱謝，說企孫不才，蒙朱院長抬愛，孟真兄抬舉，企孫惶恐不已，本人愚笨，除勤勉努力之外，仍望諸位指點教導，大家合力方能把研究院辦好……
葉企孫口拙，相比雄辯滔滔的傅斯年和各種場面均應付裕如的朱家驊，更多的時間是默然不語，即使是說些場面上的客氣話，他也是寥寥幾句，說完便長長出一口氣，然後兀自沉默在那裡。
他平日里喜歡喝一點啤酒，但酒量不大。但今夜喝的酒卻是朱家驊帶來的紹興黃酒，據說已放置多年。朱家驊說這是蔡孑民先生的酒。蔡先生愛酒，每飯必酒，紹興人謂之「加飯酒」，中央研究院從內地遷渝，有朋友輾轉送幾罐家鄉老酒留贈他，哪知先生卻病港不歸，駕鶴西去。朱家驊說先生公祭時，政府的褒獎通令就是他起草的，他那時還沒有想到自己竟是老院長撒手之後的繼任者。今日用先生家鄉的陳釀，款待研究院同人，希望諸位謹記老院長「科學救國」之遺言，恪盡職守，為國效力。葉企孫便想起在港期間曾最後見過元培先生，那時他就一臉病容，為營救熊大縝一事竟拖著病體奔走協助，真是感人至深。還有朱家驊先生，自赴美南京號上相識，平素並無多少聯繫，但在熊大縝事件上卻頻施援手，他也頗為感動。總幹事一職，他本人並無多少熱情，但朱氏卻不顧壓力，虛位以待，將自己引為最佳人選，國士待我，國士報之，自己能來渝赴任，多少也有這層意思。但更多的因素還是為實現自己「科學救國」的大願，這是就職的根本原因。諸多感懷，紛至沓來，就著蔡公遺酒，葉企孫不覺喝得有些過量，直到散席，他都沒有再說什麼話，只是看著眾人微笑。熟悉葉先生的人都知道，這是他喝酒過量的招牌表情。
葉企孫上任後，以報效國家的熱情和科學家的理性、謹嚴的風格，開始對中央研究院施以影響。中央研究院的機關在重慶市區，而下屬各研究所卻在郊縣，有的甚至遠離重慶數百公里。葉企孫向朱家驊提出的唯一請求是他不想去戒備森嚴的政府院內彙報工作（因朱家驊還是國民黨組織部部長），而是請朱家驊定期到研究院下達指示。葉企孫凡事均親歷親為，直接跑各研究所，這很像我們今天所說