春領導並部署北方八省、市、自治區農業工作。2月1日，在國務院召集的北方八省、市、區抗旱會議上作題為《抗旱防澇，爭取豐收》的總結報告。3月5日，在北方八省、市、區農業小組彙報會上再作《改造北方農業的落後面貌》的講話。3月7日，中共中央、國務院發出《關於成立北方八省（市、自治區）農業小組的通知》，周恩來任河北北京組組長。三四月間，繼續指導和部署華北地區農業抗災工作，並前往石家莊、邢台、邯鄲等地巡視打井抗旱及春播生產情況。
2月13日同部分駐外使節談話，要求抓緊對國外的科學技術考察。
2月23日接見出席全國林業會議的有關方面的負責人，發表《植樹造林是百年大計》的講話。
3月8日河北省邢台地區發生強烈地震，之後，又連續發生餘震。多次主持會議商討部署抗震救災工作，並親往震中地區視察，發表《發展生產，重建家園》的講話。5月28日，向地震科學工作者作《加強地震科學研究》的演說。
4月10日同巴基斯坦《黎明報》記者談話，提出《關於中國對美國政策的四句話》。
同日中共中央批發江青2月間在上海召開的部隊文藝工作座談會《紀要》。座談會期間，江青曾露骨攻擊周恩來的文藝思想。
5月出席中共中央政治局擴大會議。5月16日，會議通過中共中央《通知》。
5月25日聶元梓等在北大貼出攻擊北大黨委和北京市委領導人的大字報。周恩來派人到北大，批評聶搞亂了中央部署，違反了黨的原則。
6月16日率中國黨政代表團出訪羅馬尼亞、阿爾巴尼亞、巴基斯坦等國。7月1日回到北京。
6月中共中央決定向北京市的大學和中學派出工作組，領導「文化大革命」。7月24日，周恩來致信劉少奇、鄧小平，認為派工作組的方式有其「普遍性和必要性」。
7月底根據毛澤東意見，中共北京市委召開大會宣布撤銷工作組，劉少奇、周恩來、鄧小平在會上講話，稱「老革命遇到了新問題」。
8月1日至12日出席中共八屆十一中全會，全會通過了《關於無產階級文化大革命的決定》。會後，除林彪外，劉少奇、周恩來等4位中央副主席職務不再提及，只稱「中央政治局常委」。
8月18日陪同毛澤東接見北京紅衛兵，並發表講話。
8月30日寫下應予保護不受衝擊的黨和國家領導人、各民主黨派負責人的名單。之後，向紅衛兵發表講話，要求尊重宋慶齡，制止衝擊宋宅的行動。
9月初起草《關於紅衛兵的若干意見》，要求紅衛兵學習政策，遵守紀律。
9月利用多種場合發表講話，並制定有關文件，主持起草社論，強調、宣講要「抓革命、促生產」。
10月不同意「資產階級反動路線」的提法，並向毛澤東面陳自己的意見。
同月出席中央工作會議。會議期間，制止紅衛兵張貼劉少奇大字報的做法。
11月10日王洪文等在上海製造「安亭事件」，阻斷鐵路交通。批評王洪文等行為，要求恢複鐵路正常秩序。11月28日，又以國務院名義電告成都來京請願工人「不要妨礙生產和交通運輸」。
11月12日出席首都紀念孫中山誕辰一百周年集會。
11月中、下旬指導召開全國重點城市工業交通座談會，研究工礦企業開展運動的問題。會上，向與會者提出：「我不下地獄，誰下地獄？」「我不入虎穴，誰入虎穴？」
11月24日電告中共中央西北局，要求轉告紅衛兵不要公布和追查劉瀾濤等61人出獄的問題。
12月27日彭德懷被北京造反派從成都揪至北京。行前，周恩來告成都軍區派人同車護送。到京後，又指示北京衛戍區對彭加以保護。
1月上旬在江青、張春橋等人慫恿下，數千紅衛兵和造反派包圍中南海，要求揪批劉少奇、鄧小平、陶鑄等黨和國家領導人。周恩來親自前往說服群眾撤離，並嚴厲批評了清華大學紅衛兵1月6日騙揪劉少奇夫人王光美的行徑。
1月中、下旬對中央和地方奪權問題闡明看法，不贊成打倒一切，全面奪權。
1月28日和陳毅、徐向前、聶榮臻、葉劍英等研究起草中央軍委《八條命令》，經毛澤東批准下發。
2月3日周恩來身邊工作人員貼出大字報，請求周恩來改變「文化大革命」以來的工作方式和生活習慣，以利身體健康。
2月中旬連續主持召開懷仁堂碰頭會，譚震林、陳毅、葉劍英等在會上痛斥中央文革一伙人亂黨亂軍行徑，對「文化大革命」中的極端做法表示強烈不滿。周恩來在一些群眾場合發表講話，強調恢複黨的領導，反對亂揪老幹部，要求軍隊保持穩定。
3月14日起草中共中央、國務院、中央軍委文件，要求動員一切力量，狠抓農業、工業、交通等方面的工作，把生產搞上去。
3月出席軍以上幹部會議。
4月14日致信毛澤東、林彪，提出確保廣州春季出口商品交易會正常舉行的意見。隨即，親赴廣州指導廣交會工作。
5月3日接見十四省、市夏季糧油徵購會議代表，發表《藏富於民》的講話。
5月19日致信毛澤東，就歷史上國民黨偽造的所謂「伍豪啟事」問題作出說明和澄清。
5月31日致信中央文革小組，提出：「鐵路輪船關係到全國交通命脈，決不能中斷。」同時擬定了軍管方案。
6月17日第一顆氫彈爆炸成功。
7月中、下旬和毛澤東赴武漢，解決處理武漢「七·二零」事件。
8月中旬在王力「八·七」講話煽動下，外交部造反派不顧周恩來多次關於「外交大權在中央，誰也不能奪」的申明、警告，在外交部進行非法「奪權」，擅自查封部領導辦公室、拘留副部長姬鵬飛、喬冠華等，並對外喊出「打倒劉（少奇）、鄧（小平）、陳（毅）」的口號。在此前後，周恩來連續出席「批判」陳毅大會，以「陪斗」方式保護陳毅，並制止「打倒陳毅」的口號。
8月22日北京發生「火燒英國代辦處」事件。周恩來緊急接見外交部造反派，嚴厲批評「火燒」行為，並代表黨中央、國務院宣布外交部「奪權」是非法的、不算數的。
8月底毛澤東批准周恩來的報告，對王力、關鋒實行隔離審查。
10月2日致電廈門市軍管會，令其採取必要措施，保護海港運輸。
1月13日接見全國鐵路系統「抓革命、促生產」會議代表，並發表講話。
1月中旬根據毛澤東意見，宣布對戚本禹實行隔離審查。
3月22日出席中共中央、國務院、中央軍委、中央文革小組通報「楊成武、余立金、傅崇碧事件」大會。
夏起草《制止武鬥措施》。7月3日、24日，中共中央、國務院、中央軍委、中央文革小組先後就廣西、陝西兩地持續發生重大武鬥事件發出《布告》，要求採取果斷措施，制止派性武鬥，保護國家財產和人民群眾生命安全。
7月28日陪同毛澤東等接見聶元梓、蒯大富等人，要求他們立即停止武鬥，支持工宣隊進駐所在院校，恢複學校的正常秩序。
8月23日就蘇聯出兵侵佔捷克斯洛伐克一事發表講話，強烈譴責蘇軍的入侵行動。
10月中、下旬出席中共八屆擴大的十二中全會。全會通過了由江青等人一手操縱憑偽證寫成的所謂「劉少奇罪行的審查報告」，決定把劉開除出黨，撤銷其黨內外一切職務。
12月根據周恩來的指示，有關部門成立國民經濟計畫起草班子，開始編製1969年國民經濟計畫。
1月底至2月初在兩次談話中提出：應改變氣象技術落後面貌，做好氣象服務工作。
3月全國計畫座談會在北京召開。座談會期間，周恩來就企業管理體制下放問題作出指示。
4月出席中國共產黨第九次全國代表大會。會前，周恩來曾提議讓王恩茂、徐海東等老同志參加九大。大會通過了政治報告和新的黨章，選舉產生了新一屆中央委員會。周恩來當選為九屆中央委員。
4月5日在《關於陶鑄的病情報告》上批示，要求將病重的陶鑄送入醫院治療。
4月12日召集有關部門負責人彙報飛機生產質量事故問題時，嚴厲批評砸爛一切規章制度的做法，指出這是否定一切的極左思潮。
4月28日出席中共九屆一中全會。周恩來被選為中央政治局委員、常委。
5月4日致信國務院直屬口及人大、政協軍代表，強調清理機關幹部隊伍時應注意政策，不要批鬥民主黨派的領導人。
8月27日中共中央、中央軍委轉發《關於加強全國人民防空工作的報告》，決定成立各級人民防空領導小組。經毛澤東批准，周恩來擔任全國人民防空