太平洋戰爭爆發後，華中仍駐有日軍第11軍和第13軍，下轄10個師團又7個獨立混成旅團。
1942年2月以後，其中4個獨立混成旅團擴編為4個師團，從而使華中日軍的總兵力達到14個師團又3個獨立混成旅團，總兵力約29萬人。此外遼擴充了偽軍，總兵力達16萬親人。日軍為鞏固華中佔領區，確保主要交通線，掠奪戰略物資，加緊對華中各抗日根據地進行「清鄉」、「清剿」和「掃蕩」，並大力扶植汪偽政權，擴大和利用偽軍，以便騰出日軍兵力進行機動作戰，1942年，日偽軍重點對蘇南、蘇中抗日根據地進行了「清鄉」和「掃蕩」。此後，日軍第13軍為確保其佔領區和隴海，津浦路的交通，並為對中共中央華中局、新四軍軍部所在地蘇北抗日根據地鹽阜區進行大規模「掃蕩」作準備，於1942年冬季對淮海、淮北和淮南抗日根據地先後進行了「掃蕩」。同時，開始向蘇北鹽阜地區和蘇中抗日根據地內各據點增加兵力，加緊偵察和作戰演習。
中共中央華中局和新四軍軍部根據日軍的動向，判斷日軍對淮海、淮北和淮南抗日根據地的「掃蕩」只是偵察性行動，接著將要對抗日根據地進行空前規模的「掃蕩」，其重點很可能是蘇中和蘇北的鹽阜地區。因此，要求華中各抗日根據地黨政軍民作好充分準備。為了使鹽早、蘇中地區的部隊在日軍進行大「掃蕩」的情況下便於機動和迴旋，並保證領導機關的安全和不間斷指揮，中共中央華中局和新四軍軍部於1942年底，自蘇北的鹽阜區轉移到淮南盱眙縣東南的黃花塘地區，同時令第1師第2旅由蘇中轉移至蘇南。
1943年1月底，日軍第17師團一部自徐州地區向淮陰、漣水方向推進，並封鎖了鹽河及運河交通線；另一部自海州向新安鎮（今灌南）、響水口之線推進；日軍獨立混成第12旅團主力則由如皋、東台地區向鹽城、興化，寶應等地集結；原駐江南之日軍第15師團一部經鎮江陸續向興化、寶應、淮陰、淮安之線推進。同時，駐守興化、淮陰、鹽城，響水口等地的偽軍也相繼出動。至2月上旬，日軍已將兵力增至1.4萬餘人，完成了對蘇北抗日根據地鹽阜區和國民黨軍韓德勤部所在的淮安以亨之曹甸、鳳仔村地區的包圍。
日軍為集中兵力向鹽阜區大舉「掃蕩」，首先於2月12日，由湖垛，寶應、淮陰、淮安及漣水等地出動，對韓德勤部進行合擊，迅速佔領了鳳谷村、車橋、曹甸地區。韓德勤部在日軍的進攻下，一部投敵，大部在新四軍掩護下退人淮海抗日根據地。
日軍「掃蕩」韓德勤部後，立即轉移兵力，向鹽阜地區展開大規模「掃蕩」。為粉碎日軍的「掃蕩」，保衛蘇北抗日根據地，新四軍軍部於二月16日發出反「掃蕩」作戰指示：第3師主力在敵「掃蕩」開始時，可以暫避敵之銳氣，但必須控制部分主力於鹽阜區，選敵弱點，不失時機予以嚴重打擊；第1、第4師及第10旅，應在蘇中，淮北及淮海等地區，積極襲擊敵之據點及交通線，配合鹽阜區軍民的反「掃蕩」作戰，並指示第3師和第1師第52團，在敵向韓德勤部進攻時，應以游擊戰打擊和鉗制敵人，配合韓德勤部作戰。
根據新四軍軍部的指示，第3師（兼蘇北軍區）確定了反「掃蕩」作戰部署：以第8旅主力和第7旅第21團及鹽阜軍分區地方武裝，堅持鹽阜區內的反「掃蕩」鬥爭，以第7旅主力和第8旅第22團在敵「掃蕩」開始時，轉移到淮海區，與在該區的第10旅配合行動，積極策應鹽阜區內線部隊反「掃蕩」作戰；師部於敵「掃蕩」臨近前，分散轉移至鹽（城）東與蘇中文界地區指揮反「掃蕩」作戰。
2月17日，日軍第17師團、獨立混成第12旅團各一部及偽軍一部，共2萬親人，分別由東溝、湖垛、溝安墩、陳家洋和新安鎮等地出動，向鹽阜區之東坎和八灘地區合擊，企圖圍殲新四軍領導機關和主力部隊。為避敵鋒芒，新四軍第3師以第8旅主力在地方武裝和民兵的配合下，分散堅持內線鬥爭，避開了敵人的合擊，併到處襲擊和伏擊敵人，予敵以重大殺傷；師部和第7旅主力及第8旅一部，分別向阜（寧）東和淮海地區轉移。日軍合圍撲空後，於21日又分多路，以「梳蓖拉網」戰術，連續合擊阜東和濱海地區，繼續尋殲新四軍領導機關和主力部隊。
新四軍第3師除令堅持內線鬥爭的第8旅主力在地方武裝和民兵配合下，以分散的游擊戰與敵周旋，積極打擊敵人外，師部於敵合圍前已先期轉向鹽（城）南地區，使敵再次撲空。與此同時，活動在淮海區的第3師第7、第10旅和蘇中，淮北、淮南之第1、第4、第2師部隊，不斷襲擊當面之敵軍據點和交通線，有力地策應了鹽阜區的反「掃蕩」作戰。在新四軍內外線的打擊下，日軍於26日被迫停止了全面「掃蕩」。
2月27日起，日偽軍又集中兵力，開始對阜東、阜寧、濱海、漣東、淮安等地區進行分區「清剿」，並修築公路，安設據點，建立偽政權，企圖長期控制這些地區。新四軍第3師各部和鹽阜區地方武裝及民兵密切配合，堅持內線鬥爭的第8旅和地方武裝，襲擊陳集、北溝、東溝、阜寧、七套、小尖子等據點，並不斷予各據點出犯之敵以打擊。處在外線的第7旅等部與地方武裝，亦先後在漣水、岔廟、雙庄、湖垛、蔣營、伍祐、六倉、蔣興集、大崗，沙溝等地打擊敵人。日偽軍在新四軍第3師內外線部隊的有力打擊下，顧此失彼，不得不於3月初開始收縮兵力，準備撤退。根據日軍的這一動向，新四軍軍部於3月3日命令第3師繼續積極作戰，攻取日偽薄弱據點，密切注視日偽的行動，準備適時集中兵力，側擊、尾擊撤退之敵，恢複原有地區。
3月11日，各路「清剿」之敵開始向新浦、淮陰、鹽城等地撤退。新四軍第3師第8旅根據軍部的指示，立即集中兵力在內線實施反擊。除在七套、東坎、阜寧之線圍困、襲擊敵人外，自16日起，連續在阜寧以西、以北地區進行了七套、黃營子、單家港、陳隼等重要戰鬥，以伏擊，襲擊手段打擊撤退之敵，殲滅日偽軍500餘人，撤退之敵常伺機實行「回馬槍」式的反撲。
3月18日，新四軍第3師第7旅第19團第4連，在淮陰以北之劉老莊遭日偽軍1000餘人的合擊。該連82名指戰員，在開闊地里，利用抗日溝作陣地，進行了英勇頑強的抗擊，激戰竟日，打退日偽軍的多次衝擊，殲敵170餘人，最後，在日軍猛烈炮火轟擊下，全部壯烈犧牲。
為予日偽軍更沉重的打擊，徹底粉碎其「掃蕩」，新四軍第3師各部於3月25日開始進行全面反擊，主力部隊、地方武裝和民兵密切結合，以攻堅、困城打援、伏擊、破襲等手段，先後攻克和收復東溝、花墩頭、八灘、欽工、湖垛、陳集等據點10餘處。至4月14日，日偽軍對鹽阜區歷時50餘天的大「掃蕩」被徹底粉碎。
新四軍第3師和鹽阜、淮海區軍民，在整個反「掃蕩」作戰過程中，共殲敵1070餘人，俘780餘人，攻克據點50餘處，粉碎了日偽軍消滅新四軍領導機關和主力部隊井控制蘇北的企圖。