皖南事變後，新四軍軍部在蘇北鹽城重建，繼續領導華中敵後的抗日游擊戰爭。為消滅新四軍軍部和主力部隊，摧毀鹽阜（蘇北）、蘇中抗日根據地，並對國民黨軍蘇魯戰區第4游擊縱隊司令兼魯蘇皖邊區游擊軍副總指揮李長江實行招降，日軍第13集團軍決定，以獨立混成第12旅團主力和第17師團一部，對鹽阜、蘇中地區進行「掃蕩」。
1941年1月，日軍將原駐鎮江地區的獨立混成第12旅團調至蘇中沿江和運河沿線，並於1月12日侵佔蘇中抗日根據地內的黃橋鎮。2月中旬，日軍又攻佔興化、東台，對東台以南地區進行「掃蕩」。同時加緊對李長江部誘降。新四軍為團結李長江部共同抗日，對其大力進行爭取工作。同時，在軍事上也作了準備，一旦該部公開投敵，即抓住時機，予以殲滅。2月13日，李長江在日軍利誘下，於泰州率部公開投敵，被編為偽軍第1集團軍。
為討伐李長江部，隱蔽集結于海安地區的新四軍第1師，於2月18日發起討代李長江部戰役。該師沿海（安）泰（州）公路西進，在取得姜堰（今泰縣）和蘇陳庄等戰鬥勝利後，以第1、第2、第3旅分左，中、右3路繼續進擊，於20日攻克泰州。李長江率殘部向泰州以西界溝、塘頭等地潰逃。第1師分途追殲，又殲其一部。此役，共俘李部官兵5000餘人，並爭取其2個支隊反正。
日軍為執行其既定「掃蕩」計畫並救援偽軍李長江部，於2月18日突由揚州、高郵、黃橋、如皋等地出動，乘新四軍第1師西進泰州之機，侵佔海安、東台，並向泰州急進。為爭取主動，第1師於21日撤離泰州，轉入敵後，進行反「掃蕩」作戰。24日，日軍「掃蕩」暫告結束，即在東台、海安，曲塘、泰州一線構築據點，收編李長江殘部及國民黨江蘇省保安第8旅投降部隊，大量擴充偽軍，企圖分割和縮小蘇中抗日根據地。
在此形勢下，中共中央中原局指示蘇中區，發動和武裝廣大人民群眾，大力開展游擊戰爭，加強根據地建設，堅持長期抗戰，粉碎日軍「掃蕩」。4月，新四軍蘇中部隊發動攻勢，連續作戰半個月，攻克古溪、蔣垛、蘇陳庄、大泗庄、孤山及老莊頭等日偽軍據點。
7月上旬，日軍以第15、第17師團和獨立混成第11旅團各一部，接替獨立混成第12旅團在長江北岸和運河沿線各據點的守備任務，集中獨立混成第12旅團全部和第17師團一部及偽軍李長江殘部於東台，興化及鹽城以西的射陽鎮、陳家洋等地，準備對以鹽城力中心的蘇北抗日根據地進行「掃蕩」，企圖圍殲新四軍領導機關，摧毀華中敵後抗日根據地的軍事、政治中心，並奪取產鹽區。中共中央華中局和新四軍軍部，針對日軍的企圖和動向，立即進行了反「掃蕩」的具體部署：以第3師第7旅位於建陽、湖垛、秦南倉之線，相機殲滅由射陽，興化方向來犯之敵；以第8旅主力位於東溝、益林和鹽城以北地區，牽制由陳家洋南下之敵，並監視頑軍韓德勤部的行動；以第1師第2旅位於鹽城以南地區，阻止日軍由東台北犯；以第1師其餘主力在蘇中地區打擊和牽制當面之敵，策應蘇北軍民反「掃蕩」作戰。新四軍軍部為便於指揮，於7月10日撤離鹽城，後轉至阜寧以西之陳家集地區。
7月20日，日偽軍1.7萬餘人由東台、興化、射陽和陳家洋出動，合擊鹽城。新四軍各部隊即按即定部署，以阻擊、襲擊和伏擊等手段，予日偽軍以殺傷後，分別轉向來犯之敵側後的劉庄、大中隼（今大豐）和陳集、板湖等地。22日，日軍侵佔鹽城後，對周圍地區進行「清剿」，並控制水陸交通要道，實行分割、封鎖，在水網地區，使用特製裝甲汽艇到處搜索，尋殲新四軍軍部和主力部隊，由於新四軍已先期分散轉移，日軍連連撲空。27日後，日軍重點轉向對阜寧、東溝、益林地區「掃蕩」，並佔領阜寧縣城，新四軍軍部當即令第7旅尾擊進犯東溝、益林之敵，配合第8旅作戰。同時，於建陽、湖垛問打擊敵之增援部隊。令第2旅在鹽城以南伍佑、大崗、秦南倉地區分散游擊，牽制敵人。各部遵照軍部命令立即行動，第7旅在東溝、益林和湖垛地區殲敵數百人，並利用自製觸髮式和引髮式水雷，擊毀敵裝甲汽艇多艘。第2旅破襲鹽城至東台的交通線，斷敵補給。
為配合鹽阜地區軍民反「掃蕩」作戰，第1師主力在蘇中地區向當面之敵發動攻勢，襲擊泰興、靖江、如皋、南通地區的10餘個日偽軍據點，圍困泰州、泰興城和姜堰，相繼攻克蔣垛、黃橋、古溪、季家市、加力等地，殲敵1000餘人，有力地打擊和牽制了日偽軍，陷敵於顧此失彼的被動地位。
8月初，日軍將「掃蕩」鹽阜地區的大部兵力轉向蘇中地區。進行報復「掃蕩」，先後侵佔馬塘、栟茶、李堡等地。
為打破日偽軍對蘇中地區的報復「掃蕩」，新四軍軍部指示第1師：在黃橋地區應充分利用青紗帳開展游擊戰，創造殲敵一路的良機，主力適時跳出日偽軍的合擊圈，以少數兵力分散進行麻雀戰，領導機關人員速即分散，多組織便衣隊襲擊敵人。蘇中區黨委也指示各水網區地方武裝和群眾，堵塞河道，控制橋樑、船隻，破壞日偽軍交通要道，配合主力部隊反「掃蕩」。新四軍第1師部隊遵照軍部指示，積極展開反「掃蕩」作戰，第3旅以一部就地堅持，主力向北轉移至三倉河地區待機；第1旅破壞泰興至黃橋公路，並襲擊沿線日偽軍各據點。
與此同時，當日偽軍南撤，蘇中區開展反「掃蕩」作戰時，新四軍軍部又指示第3師和第1師第2旅等部，對當面之敵發起反擊。第3師和第1師第2旅先後收復阜寧、東溝、益林、大中集、裕華鎮等重要集鎮，日軍被迫將「掃蕩」蘇中之兵力撤回，以保守其在鹽城附近的佔領區。
鹽阜、蘇中抗日根據地軍民在新四軍軍部的統一指揮下，密切配合，相互策應，使日偽軍顧此失彼，對粉碎日偽軍的「掃蕩」起了決定性作用。至8月底，日偽軍對蘇北、蘇中地區的大規模「掃蕩」被徹底粉碎。在1個多月的反「掃蕩」作戰中，新四軍第1、第3師部隊共作戰130餘次，殲敵3800親人，擊沉敵汽艇30餘艘。新四軍傷亡1000餘人。