蘇北地處寧、滬、徐、蚌側背，盛產糧、棉、鹽等戰略物資。打開蘇北的抗戰局面，向南，可與江南抗日根據地相呼應，扼制長江下游，威脅寧、滬；向西、向北，可與淮南、淮北、山東等抗日根據地相接，聯繫中原和華北，成為新四軍與八路軍聯接的重要紐帶。因此，蘇北成為開展華中敵後抗戰的戰略要地，同時也為敵偽頑所必爭。
為加速發展華中，1939年11月底，中共中央原局書記劉少奇經豫皖蘇邊抵達合肥東北大橋鎮新四軍江北指揮部。
12月19日，劉少奇致電中共中央並東南局書記兼新四軍軍分會書記項英，提出：皖東在武漢失守前後完全有可能建立相當完滿的根據地，但現在時機已失。目前在皖東只能求得某種有限度的發展，而大有發展希望的地區是江蘇北部，應集中最大力量發展蘇北。
1939年12月至1940年2月，劉少奇主持召開了3次中原局會議，認為向西發展受國民黨軍第一、第五戰區限制，且容易引起中間勢力的疑懼，政治上不利。而向東發展，開闢蘇北，政治上有理，軍事上有利。蘇北地區已成敵後，國民黨軍僅有韓德勤部，且內部矛盾重重，並為人民所痛恨。同時，蘇北地區靠近山東，可與八路軍相互依託，相互策應，利於發展。據此，確定向東發展開闢蘇北抗日根據地，從而初步解決了關於發展華中的戰略方向問題。在此期間，劉少奇還向中共中央提出八路軍一部南下，江南新四軍主力北上，大力發展蘇北的建議。
1940年1月11日，中共中央複電同意劉少奇關於全力發展蘇北的意見。
1940年春，國民黨頑固派在進攻江北新四軍屢遭失敗後，繼續堅持其反動政策，打擊和限制新四軍的發展。第三戰區司令長官顧祝同一再致電項英，強令新四軍將江北部隊調到江南，同時，調兵遣將，以2個師、1個旅又2個團的兵力，於南陵、繁昌，銅陵、大通、貴池、青陽一線，包圍監視新四軍軍部；另以4個團的兵力封鎖長江，防止江南新四軍北渡。在江北，桂系頑軍以2個師又1個旅構成2道封鎖線，切斷新四軍的江南江北聯繫。上述部署完成後，顧祝同提出與新四軍談判，妄圖以實力相威脅，強迫新四軍接受其無理要求。在此嚴重局勢下，4月14日，項英向中共中央提出將江北新四軍全部南調意見。
16日，中共中央軍委複電項英，指出：江北部隊不應南調，應配合八路軍向蘇北發展，20日，中共中央又致電項英，指出：蔣、顧陰謀把新四軍全部集中到蘇南敵後狹小地區，隔斷八路軍與新四軍之聯繫，爾後在適當時機消滅新四軍。同時強調指出：皖北、皖東、淮南、蘇北是我軍在全國最重要的戰略地區之一，是擊敗蔣介石把八路軍、新四軍全部圍在敵後，消滅新四軍之陰謀的重要鬥爭地區。因此，絕不能答允江北部隊南調。為使項英堅決執行中共中央關於發展華中的戰略方針，毛澤東於1940年5月4日為中共中央起草了發給東南局的關於《放手發展抗日力量，抵抗反共頑固派的進攻》的指示（簡稱五四指示），強調指出：對國民黨頑固派必須實行針鋒相對的政策，採取有理、有利、有節的原則，只有堅持對頑固派的鬥爭，才能振奮精神，發揚勇氣，團結幹部，擴大力量，鞏固黨和軍隊；才能爭取團結中間派。
1940年5月，新四軍江南指揮部指揮陳毅根據中共中央的五四指示，立即調集主力，部署渡江北上，執行開闢蘇北的戰略任務。6月，江南指揮部率主力向傈（水）武（進）公路以北開進，在句容東南之西塔山，擊退第三戰區第2游擊區冷欣所部2個團的阻攔，為蘇南新四軍渡江贏得了時間，保衛了蘇南陣地。
在江南指揮部準備渡江北上時，江北的形勢發生了變化。盤踞於蘇北泰州地區的國民黨蘇魯皖邊游擊軍李明揚、李長江兩部，在韓德勤的挑撥、拉攏與威脅下，由中立轉向軍事反共。5月中旬，新四軍挺進縱隊在西援半塔集戰鬥後，返回江都縣大橋西北之郭村休整。這時，韓德勤借口挺進縱隊侵佔李明揚、李長江的防地，煽動「二李」出兵圍攻挺進縱隊。「二李」在韓德勤的挑唆下，遂調集13個團的兵力，於6月28日向郭村發起進攻。新四軍挺進縱隊（欠第4團）奮起自衛。中共中央中原局一面呼籲「二李」停止進攻；一面令蘇皖支隊及江南主力3個團迅即馳援，向「二李」實施反擊，先後殲其3個團，並接應其1個團又1個營起義，迫使「二李」退守泰州城。7月3日，陳毅趕到郭村。為繼續爭取「二李」，孤立韓頑，新四軍主動向「二李」重申團結抗戰，互助互讓，共同發展的初衷，並歸還部分槍械，將俘虜700餘人全部釋放，與其重修舊好。「二李」不得不謝罪議和，表示願守中立，郭村戰鬥的勝利，為新四軍東進黃橋，打開蘇北敵後抗戰局面創造了條件。
為開創以黃橋為中心的抗日根據地，新四軍江南指揮部渡江北上後，於1940年7月奉命改稱新四軍蘇北指揮部，並將先期北上的部隊與挺進縱隊，蘇皖支隊合編，成立第1、第2、第3縱隊，共轄9個團7000餘人。
黃橋位於泰州東南，處於泰州、鎮江、常州、無錫、南通之間。以黃橋為中心建立根據地，便於向南通、如皋、海安、啟東發展和控制長江通道，並可與江南新四軍相呼應。因而，新四軍蘇北指揮部決定東進黃橋。7月25日至28日，蘇北指揮部所屬部隊由泰州以西直下黃橋。29日，擊潰頑軍保安第4旅的2個團和蘇北游擊第8軍陳太運各一部後，進佔黃橋，蔣垛、古溪、加力等地。隨即轉兵南向，積極打擊日偽軍，連克靖江東北的孤山，西來鎮等日偽軍據點，並粉碎了日偽軍的2次報復「掃蕩」。正當新四軍展開對敵作戰時，國民黨江蘇省主席兼蘇魯戰區副總司令韓德勤卻調集重兵準備南犯，企圖趁東迸黃橋地區的新四軍部隊立足未穩，予以消滅。
面對韓頑重兵來犯的局勢，蘇北指揮部根據中共中央和中原局的指示，決定採取嚴守自衛立場，以退為進，後發制人的方針，表明團結抗戰的真誠願望，爭取廣大群眾的擁護和中間階層的同情。於是，將主力集中於黃橋及其以東地區休整，同時派出幹部在泰州、靖江、如皋等縣開展群眾工作，並積極作好反擊頑軍來犯的準備。
9月3日，韓德勤部頑軍分2路南犯：以李明揚，李長江、陳太運等部為右路軍，集結於姜堰地區；以第89軍第117師（欠第1旅）、獨立第6旅（欠第1營）、保安第1旅（欠第2營）為左路軍，集結於曲塘、吳家集、海安地區，9月6日，其左路軍一部在營溪以南向新四軍發動試探性進攻。新四軍被迫還擊，予頑軍以重創，余頑回竄姜堰、海安一線。力爭取保安第1旅中立，戰後，新四軍全部釋放了被俘的保安第1旅副旅長以下1500餘人。
頑軍試探性進攻失敗後，即令其駐姜堰的保安第9旅嚴密封鎖新四軍的糧食來源，井強令觀望不前的李明揚、陳太運部步步向新四軍進逼，企圖將新四軍部隊壓縮在沿江狹小地區，爾後勾結偽軍進行夾擊。為打破頑軍的這一企圖，新四軍蘇北指揮部決心以第2、第3縱隊，全力攻取姜堰，並以第1縱隊伏擊海安方向來援之頑軍。9月13日、第2、第3縱隊攻克姜堰，打開了糧食來源。此時，新四軍再次呼籲韓德勤停止內戰，團結抗日。但韓德勤卻提出以新四軍退出姜堰為條件實現停戰。韓德勤以為，新四軍決不會退出姜堰，若不退出，彼即可以此為借口，發動更大規模的進攻。力爭取停戰，團結抗日，新四軍蘇北指揮部當即同意韓德勤提出的條件，於9月30日撤出姜堰，交由李明揚、陳太運部接防。新四軍的這一行動，獲得李、陳的完全贊同，而韓德勤卻一無所獲，從而加深了韓與李、陳等之間的矛盾，並得到了蘇北人民和各界人士的擁護和歡迎。此時，南下的八路軍第5縱隊已抵達漣水以北地區，新四軍第5支隊已進至寶應湖、大運河西岸，從而威脅至韓德勤部的側後。
韓德勤自恃兵多糧足，決心傾其主力，與新四軍決戰。企圖先以優勢兵力聚殲黃橋地區的新四軍部隊，爾後回師北上，與八路軍較量。為此，決定以其嫡系第89軍和獨立第6旅分別經營溪、古溪和祖師廟，從北面、東面進攻；以李明揚、李長江及陳太運等部組成右路軍，以保安第1、第5、第6、第9、第10旅組成左路軍，分別掩護其主力中路軍之兩翼，從西面、南北助攻黃橋。
新四軍蘇北指揮部遵照中共中央、中原局關於在戰役指導上採取後發制人的方針，殲滅韓頑主力於黃橋地區，以解決蘇北問題的指示，決心以第3縱隊堅守黃橋，以第1、第2縱隊隱蔽集結於黃橋西北的顧高庄、橫巷橋一帶，待機出擊，殲滅進犯頑軍於運動中。
10月1日，頑軍主力齊頭並進。新四軍第1縱隊一部擔任正面鉗擊，節節抵抗，誘其深入，掩護主力集結。3日，頑軍進抵黃橋外圍。4日，頑軍第33師經分界向黃橋東北進攻；第117師在野屋基、何家塘之線進攻黃橋；獨立第6旅經高橋從北面進攻黃