太平洋戰爭爆發後，日中國派遣軍總部根據其大本營的戰略企圖，變其在中國的佔領區為進行太平洋戰爭的兵站基地，對國民黨仍執行以政治誘降為主、軍事打擊為輔的政策，以期使國民政府投降；對中國共產黨領導的敵後抗日根據地，則以其主要力量繼續推行「總力戰」，企圖摧毀杭日根據地，鞏固其佔領區。
日華北方面軍根據中國派遣軍總部1941年12月10日關於確保華北，特別是確保重要資源區、交通線的安全和加強經濟封鎖的命令，於1942年2月25日和26日召開所屬各兵團參謀長會議，下達1942年度《治安肅正建設計畫大綱》，規定繼續「以剿共為主」，「實行積極的不間斷的作戰討代」，「首先對冀東、冀中地區，然後對太行山北部地區」進行「掃蕩」，以求鞏固佔領區，使之擔負起「大東亞戰爭兵站基地」的使命。為實現這一戰略企圖，華北方面軍將2個獨立混成旅團擴編為2個師團，使其在華北的兵力仍保持10個師團另1個騎兵集團和10個獨立混成旅團，共約25萬餘人。同時大力加強偽軍，使其兵力增至30餘萬人。
冀中盛產糧棉，在經濟上、戰略上具有重要地位。因此，日軍華北方面軍確定其為1942年上半年「掃蕩」重點地區。為隱蔽其對冀中地區的「掃蕩」企圖，製造假象，迷惑八路軍，日華北方面軍首先以重兵分別對冀東、北嶽和冀南地區進行「掃蕩」，同時，決定以3個師團、2個獨立混成旅團另2個聯隊，共5萬餘人的兵力，在方面軍的統一指揮下，採取「鐵壁合圍」、「拉網掃蕩」戰術，圍殲冀中八路軍，摧毀冀中抗日根據地。其部署是：以第110、第26師團各一部，配置於保定、定縣和新樂一線；以獨立混成第7旅團一部，配置於河問地區；以騎兵第1旅團第13聯隊配置於窪陽河以東交河地區；以第41師團配置於德石路沿線；以獨立混成第9旅團配屬於第41師團，部署於德石路以北。以上為直接進行「掃蕩」的部隊，另以第110師團一部和第27師團主力為配合「掃蕩」的部隊，分別部署於石家莊和任丘、大城、文安地區。
中共中央北方局和八路軍總部，根據1942年2月3日以來日軍對太行、太岳、晉西北抗日根據地實行「清剿掃蕩」的特點，曾於2月11日、18日、25日連續發出反「掃蕩」的指示。指出：敵將對我各根據地進行更加殘酷的「掃蕩」，華北仍將為敵「掃蕩」的重點地區。必須對於部和群眾進行深入的教育，充分認熾敵人「掃蕩」的殘酷性，防止產生輕敵麻痹，拚命蠻於或消極悲觀、驚慌失措的情緒；各級領導機關必須精幹、分散，深入部隊、基層，領尋對敵鬥爭，動員群眾實行堅壁清野，加強民兵自衛隊的組織指揮；在作戰指導上，應以打破敵之長期「掃蕩」與分散「清剿」為目的；主力大部應適時跳出敵之包圍圈，乘敵後空虛大膽地積極地對敵交通線和據點展開破襲戰，並開展敵占區群眾工作，配合內線部隊的鬥爭，徹底粉碎敵之「掃蕩」。
大「掃蕩」前，由於日軍不斷「蠶食」，冀中抗日根據地基本區的面積、人口均己減少了約三分之二，只剩下3000餘個村莊、約28萬人口，19萬平方公里土地，使得冀中八路軍的迴旋餘地大大縮小。中共冀中區委和冀中軍區，在日軍「掃蕩」太行、太岳和晉西北地區時，預料日軍將「掃蕩」冀中，曾連續發出反「掃蕩」緊急指示，要求冀中軍民在精神上作好準備，並採取堅壁清野，劃分活動區域，擬定分散活動方案，以及緊縮機關等措施。
冀中軍區司令部還於3月20日發出關於開展地道鬥爭的指示，總結了在對敵鬥爭中運用地道保存自己，打擊敵人的經驗，指出地道鬥爭對於堅持平原根據地具有重要的意義和作用，強調動員群眾自覺地投入這一鬥爭，要求構築由小到大，由近及遠，由簡單到複雜，形成戶戶相通、村村相聯的四通八達的地道網，並提出開展地道鬥爭的戰術及可能遇到的困難和採取的對策。根據上述指示，冀中軍民積極進行反「掃蕩」的準備。但是，從上到下，對日軍「掃蕩」的殘酷性、長期性、嚴重性估計不足。
5月1日，日軍開始第一階段的「掃蕩」。首先從邊緣區開始，以第110、第26師團各一部「掃蕩」儲尤河以北地區；以獨立混成第7旅團一部「掃蕩」滹憶河以北地區；以獨立混成第9旅團及騎兵第1旅團第13聯隊「掃蕩」德石路以南地區。爾後，穩進穩紮，逐步增建據點，由邊緣區向根據地中心區深縣、武強、饒陽、安平等縣壓縮，企圖聚殲冀中軍區領導機關和主力部隊。
中共冀中區委和冀中軍區於5月7日發出指示，確定以發動全民武裝自衛，開展廣泛的游擊戰爭，全面堅持根據地鬥爭為反「掃蕩」方針，要求各部隊既要靈活、積極打擊敵人，又要避免與敵硬拼；要求主力部隊以一部配合地方武裝，帶領各地游擊小組，分散堅持內線鬥爭，大部應迅速轉向敵側後，乘虛襲擊日軍據點和交通線，策應內線部隊的反「掃蕩」鬥爭。
9日和10日，日軍「掃蕩」兵力增至2萬餘人，並封鎖了環繞深縣、武強、饒陽、安平、獻縣根據地中心區的滹沱河、滏陽河、德石路、滄石路，構成一個所謂「鐵環陣」，完成了對根據地中心區的包圍圈，並開始向內壓縮。冀中八路軍部隊未能突破日軍的壓縮、包圍，機關、部隊大部被迫退向根據地中心區，陷入擁擠、被動局面。
5月11日起，日軍轉入第二階段「掃蕩」，日軍為捕殲冀中八路軍主力，實施連續合擊。日軍第110師團、獨立混成第9旅團各一部和當地偽軍，共7000餘人，合圍深（縣）安（平）路以西的晉縣、深澤、安平地區；日軍第41帥團、獨立混成第9旅團各一部和當地偽軍，共8000餘人合圍德石路、滄石路之間的深縣南部地區。12日，日軍第110、第41師團和獨立混成第9旅團各一部和當地偽軍，共1萬餘人，向深縣、武強、饒陽、安平地區和深縣、束鹿地區合圍。日軍每次合圍，都有5、6架飛機配合，採取多路並進的拉網戰術，魚麟式的梯次配備，縱深很大，一進入根據地腹心區便全面展開，逐村「掃蕩」，步步為營，一路與八路軍接觸，其餘各路便蜂擁而至，使得八路軍部隊難以機動和轉移。針對日軍的企圖和行動，冀中軍區決定留主力一部堅持中心區鬥爭，領導機關和主力大部，乘敵之隙，向外轉移，擺脫日軍的合圍。13日，軍區機關率第27團等部轉移至滏陽河以東地區，各軍分區機關和部隊也陸續突圍，堅持中心區鬥爭的部隊，緊密依靠群眾，利用地道，與日軍展開了艱苦卓絕的鬥爭。但是，地道沒有防毒、防水、防火設備，不適宜與日軍膠著作戰。
5月27日，日軍進攻定縣北疃。該村1000餘群眾進入地道，地方武裝和民兵利用地道對敵作戰6小時。由於日軍堵塞出口，挖掘地道並施放毒氣，該村群眾只有小部分突出外轉，死傷800餘人，造成北暄慘案。這一血的教訓，促使地道戰迅速向完善方向發展。
在冀中軍民反「掃蕩」的緊急時刻，中共中央北方局和八路軍總部於18日和20日，先後發出關於冀中反「掃蕩」的指示，強調指出敵人此次「掃蕩」的殘酷性和長期性，號召冀中軍民發揮最大的頑強性與堅韌性，爭取反「掃蕩」的勝利；決定冀中軍區抽調3個團和部分地方武裝轉移至山地，以保存力量；要求地方黨政機關改變鬥爭方式，採取兩面政策，不能立足的幹部應隨軍轉移，堅持原地鬥爭的武裝，應採取公開與隱蔽、軍事和政治相結合的鬥爭方式。同時，指示冀中鄰近各區部隊，積極行動，牽制當面之敵，配合冀中軍民反「掃蕩」作戰。
日軍「拉網掃蕩」未能捕捉到冀中軍區領導機關和主力部隊，即分兵追殲突圍的八路軍部隊。同時，在中心區留下機動部隊，隱蔽集結於主要點線，故意留出較大的空隙，引誘八路軍返回。由於冀中區黨委和冀中軍區對敵情判斷不夠準確，認為「掃蕩」的日軍可能已經撤走，只留下一部分建立據點，進行「清剿」，遂於5月21、22日連續發出反敵「清剿」、恢複地區的指示，要求第6、第8、第9軍分區主力部隊返回中心區。日軍發現八路軍返回中心區，立即以重兵圍攻，第6、第8軍分區部隊受到相當大的損失。23日，當第6軍分區機關率主力一部由德石線以南回到深縣以南地區時，即遭日軍第41師團等部1.5萬餘人的合圍，第6軍分區部隊在李家角與日軍激戰終日，付出重大代價，斃傷日軍400餘人後，於當夜突圍，第8軍分區機關率主力一部，由束城地區返回河（間）肅（寧）公路以南的西道口。28日，準備向南伸入深（縣）武（強）饒（陽）地區時，亦遭日軍重兵合圍，雖突出重圍，但也付出重大代價。第9軍分區機關率主力一部由白洋淀地區南下，迸到肅寧以西時，得悉第8軍分區部隊遭日軍合圍，即返回白詳淀地區。
6月初，日軍轉入第三階段的「掃蕩」。日軍完全控制了冀中抗日根據地中心區，轉入全面「清剿」，實行「三