1946年7月，從國民黨新疆省出獄的中共中央候補委員馬明方回到陝甘寧邊區。11月，中共中央任命馬明方為中央西北局副書記。此時國民黨蔣介石集團發動的內戰已全面爆發。：在此後的數年間里，在中共中央和毛澤東主席的直接領導下，馬明方協助黨在西北的主要領導人彭德懷、賀龍、習仲勛、林伯渠，全面地領導了保衛陝甘寧解放區和解放陝甘寧國民黨統治區的艱苦鬥爭，為黨和人民建樹了新的功勛。
侵佔陝甘寧邊區，奪取延安，是蔣介石集團發動內戰的重要戰略目標之一。1946年8月2日，國民黨空軍轟炸延安。到了10月間，集結在邊區南、西、北三面的敵軍已達8個師、23個旅、15個保安團、2個空軍大隊、2個獨立炮兵團、2個工兵團、1個裝甲兵團，進犯解放區的大小戰鬥達70餘次之多，大有「黑雲壓城城欲摧」之勢。在此嚴峻的形勢下，中共中央書記處於11月9日決定，在延安的黨政軍民中公開動員保衛延安，一切笨重器材在一兩個月內疏散完畢。11日，中共中央召集幹部大會，朱德、劉少奇、彭德懷、楊尚昆到會講話，號召動員起來，保衛陝甘寧邊區。
遵照中共中央的指示精神，中央西北局在書記習仲勛的主持下，多次召開常委會議討論形勢和戰備問題，具體部署保衛邊區的各項實際工作。馬明方在常委會議上反覆強調說：蔣介石集團的總目標是要消滅我們共產黨和解放區，不消滅我們共產黨和解放區他們是死不瞑目的。我們的方針要針鋒相對，堅持保衛解放區，堅持自衛戰爭。這場戰爭是定了的，不可避免，問題是我們如何取得勝利，是我們孤立蔣介石，還是我們自己被孤立。要藐視美帝國主義和蔣介石，但不能不重視他，這就要認真備戰，要從精神上物質上去積極進行備戰。敵人進攻延安的時間不會很遠，可能有兩三個月的空隙，我們要抓住這個空隙，扎紮實實地做好各項戰備工作。解決土地問題是戰備工作的重要內容，各地的戰備工作必須和土改工作結合起來進行，同時要發動群眾搞好生產。這場戰爭一打起來，可能不是幾個月，要有長期打算，節省開支，支持戰爭。很多地方可以節省，如機關人員可以大減，馬匹可以大減。財政開支要通盤計畫，周密審查，嚴格制度和紀律，節省一切可以節省的人力物力和財力，以贏得長期的自衛戰爭的勝利。
馬明方還說：在做好解放區戰備工作的同時，還要派幹部到寧夏、綏遠、甘肅、關中、黃龍、陝南國統區去。整理那裡的黨組織，改正對「隱蔽」政策的誤解，喚醒黨員起來積极參加黨的工作。要宣傳教育群眾，組織秘密游擊隊，注意用群眾迫切的口號，組織開展群眾運動。要廣交朋友，組織廣泛的反蔣統一戰線。以國統區的人民鬥爭，來配合解放區的自衛戰爭。在中共中央直接領導下，陝甘寧邊區的戰備工作廣泛深入地開展了起來。
廣大人民群眾熱烈響應黨的號召，積极參加保衛邊區的鬥爭。數千青年爭相參軍，土地改革運動轟轟烈烈的進行，國民黨軍的一次次小股侵犯被地方武裝和民兵英勇的擊潰或消滅，穩紮穩打地奪取自衛戰爭的勝利。
1946年10月，正當國民黨軍陰謀閃擊延安的時候，國民黨陝北保安指揮部副指揮官胡景鐸，接受中共中央西北局的指示，在解放區軍民的大力配合下，率領5000官兵在橫山光榮起義，遂使橫山縣和榆林縣南部的國統區獲得解放，建成榆橫特區。特區下轄橫山、鎮川兩個縣治，胡景鐸任特區政務委員會主任。榆橫特區地處陝甘寧邊區的北端，鞏固這個新解放區對於保衛邊區北境的安全甚為重要，因此西北局十分重視這個解放新區的鞏固工作。
1946年10月底到11月初，西北局常委會議多次討論榆橫新區的工作問題。遂形成關於榆橫新區工作的指示。
1947年1月4日至7日，西北局連續四天召開常委會議，專題討論榆橫新區的工作問題。馬明方說：鞏固榆橫新解放區，這包含著兩種意義，一是在新區放手發動群眾，解決土地問題，建立群眾自己的武裝，改造鄉政權；一是用一切力量開展榆屬國統區的工作，繼續解決榆林問題，否則新區仍有隨時被敵人侵擾和侵犯的危險，不要以為只要把新區群眾發動起來便萬事大吉。黨的特委在對內對外工作的領導上，應以四分力量用之於內部，大部力量用之於外部，並積極改正前一兩個月對外工作有所放鬆的缺點。西北局常委會議還重點討論了胡景鐸起義部隊的整訓問題。馬明方說：胡景鐸部能在內戰全面爆發後率先接受我們黨的號召，反對內戰，光榮起義，說明這個部隊是好的。我們準備用3個月時間整訓提高這個部隊。大體看來，在整訓中，除了很少的人需要審查注意外，不需要提什麼如「肅反」的口號，主要是進行政治思想教育，講解八路軍的作風紀律和黨的各項具體政策，提高官兵的政治覺悟。要十分重視對胡景鐸的培養，使之成為對內對外團結這個部隊的核心人物。我們派到這個部隊里去工作的同志，要把自己的位置擺正確，擺適當，否則就會引起部隊的反感，在新同志和黨外人員中造成不好的影響。
西北局撤出延安後，馬明方於5月21日主持召開西北局後方工作委員會會議，討論了榆橫特區堅持游擊戰爭的問題。
隴東分區是陝甘寧邊區通過徵購地主土地的辦法進行土地改革的試辦地區，中共中央和邊區領導機關派了一大批幹部在這裡進行試辦工作。1947年2月5日，中共隴東地委報告西北局：到1月底，慶陽、合水、鎮原等3個縣33個鄉的徵購土地工作大體結束，共徵購和獻地56823畝，9080戶無地和少地的農民分得了土地。為了加強對土改工作的領導，馬明方帶著西北局2月10日對隴東土地徵購工作的指示到慶陽，對隴東分區的工作進行視察和具體指導。
2月17日，馬明方在中共隴東地委會議上強調指出：慎重的對待富農，實際上是鞏固聯合中農的問題。我們的目標是消滅封建剝削制度，割掉富農的封建剝削尾巴和消滅封建剝削制度在目標上是一致的。但是不能過重打擊富農，當群眾要求動富農土地時，以不致引起中農恐慌為原則，倘若因動富農土地而遭到中農反對，那就要迅即檢討我們對待富農的政策。富農打擊過重，就會使富農走向地主方面，並使中農恐慌，而孤立我們自己。
但是正當隴東分區的土地改革運動深入發展的時候，國民黨軍於2月28日進犯隴東，3月2日侵佔了慶陽和合水。馬明方隨中共隴東地委機關轉移到慶陽以北的廣大農村，協助地委領導隴東分區的自衛游擊戰爭。
他強調指出：（一）敵人佔了城鎮，我們還有廣大農村，只要我們適應這個變化，積極組織整頓地方武裝，廣泛開展游擊戰爭，改變黨政組織形式，發動群眾整頓後方勤務工作，努力支援前線，形勢會起變化的，而且愈往後形勢變化愈有利我們。（二）在戰爭的環境下，要利用一切機會解決土地問題。戰爭動員的關鍵還在於土地問題的解決。在鄉村，堅持游擊戰爭與解決土地問題是當前的最主要工作。（三）戰爭才開了個頭，艱苦的戰爭還在後頭。我們的一些地方可能被敵人佔領，一些地方可能變成游擊區。但群眾是向著我們的，最後勝利是我們的。要教育幹部樹立起這個信心。（四）對於敵人編的「保甲」，能打垮的就設法打垮，一時打不垮的，可爭取其「明順曹操，暗順劉備」，為我所用。
同時，馬明方還對戰爭以來的隴東分區領導工作中存在的問題進行了調查。3月12日，馬明方在給西北局的電報中提出：（一）這次敵人侵入慶陽、合水，一下暴露了我們工作中許多嚴重的缺點。（二）其主要的原因在於地方黨政的工作不確實，幹部命令主義的工作方式在各種借口、各種形式的掩護下存在著。3月18日，西北局作出關於加強隴東地委的決定，指出「這次戰爭暴露出來的極多弱點，證明隴東工作沒有認真轉變，已不能適應新的戰爭環境，隴東地委是有責任的」，決定調整分區黨政軍的主要領導人員。
3月下旬到4月上旬，馬明方幫助隴東地委認真總結已往工作的經驗教訓並向西北局作了報告，西北局於4月12日轉發了這個報告。報告說：隴東地委領導作了初步的檢討，以往的工作主要缺點是：1、本位主義，不忠實執行地委的決定，黨的一元化領導實際未做到。2、地委各委員對於全局工作不關心，地委的主要負責者亦未盡到克服與糾正之責，致使集中領導、各負專責的效果很差。3、嚴格檢查工作的制度未建立，對黨政基層組織執行黨的指示的效果很少注意，下面的情況不能很好了解，地委的決定往往不能貫徹到實際工作中去。因為領導上有嚴重的官僚主義作風，致使實際工作中存在著嚴重的問題。
戰爭教育了人。從分區領導到基層，隴東的幹部作風轉變了，一面堅持游擊戰爭，一面堅持土地改革和生產、戰勤工作的動員，不斷取得勝利。
1947年3月19日，中共中央西北局隨中央主動撤出延安，轉移到