正當全國剛剛渡過三年嚴重困難，經濟形勢開始全面好轉的時候，1966年5月，一場史無前例的震撼中外的「文化大革命」風暴，在中國的大地上鋪天蓋地而來。大批久經考驗，為中國革命和社會主義建設事業做出重大貢獻的幹部受到無情打擊，殘酷鬥爭，被打倒、被關押、被流放甚至被迫害致死，馬明方就是其中的一個。
馬明方同其他許多同志一樣，對「無產階級文化大革命」是很不理解的。他出於對毛澤東主席的信賴，在「文革」初期，還是積極宣傳和執行了中央的決定。他向東北局機關幹部傳達《五一六通知》時，對於「通知」中關於中央和中央各機關，各省、市、自治區都有一批反黨反社會主義的資產階級代表人物的論斷是有保留意見的，所以在傳達原文之後又解釋說：「資產階級代表人物有就有，沒有就沒有」。而這個解釋後來就成為他「反對毛主席」的罪狀之一。在運動初期，馬明方根據中央「通知」精神，把運動控制在「五界十三行」的範圍內，主張派工作組進駐大專院校，指導運動；主張大字報不上街，內外有別。他按照中央《十六條》決定精神，主張文斗，反對武鬥。他認為絕大多數幹部是好的或比較好的，反對把幹部一棍子打死。他在接見撫順煤礦工人代表時說，「張國燾搞肅反，殺害了大批優秀共產黨員；王明對幹部實行殘酷鬥爭，無情打擊，使中國革命遭受重大挫折。歷史的教訓是不能忘記的。」而這一切後來又被當作執行了資產階級反動路線，破壞「文化大革命」而受到批判。他過去在工作中的許多正確觀點、正確主張被說成是修正主義，甚至把他在新疆獄中堅貞不屈，英勇鬥爭的歷史，歪曲成「叛變革命」。說他是「大叛徒」、「活特務」。馬明方那時已經是60多歲的人了，又患有多種疾病，每天忍受著巨大的苦痛，眼睜睜地看著許多同志受到殘酷鬥爭，無情打擊，在肉體和人格上備受凌辱和折磨。他自己自然也不能例外。此情此景，真是不堪回首。
1967年10月6日，在林彪、江青一夥的授意下，《遼寧日報》在頭版頭條發表了《打倒馬明方》的社論。在二三版上發表了《馬明方的反革命真面目》的長文。社論和文章捏造、誣衊馬明方「是一個卑鄙無恥，罪行累累的大叛徒」，「是牛鬼蛇神在黨內的代理人」，「是彭高饒反黨聯盟的死黨和漏網分子」，「是瘋狂鎮壓無產階級文化大革命的劊子手」，「是一個徹頭徹尾的反革命修正主義分子」，「是黨內最大一小撮走資本主義道路當權派篡黨、篡政、篡軍的一員幹將」，「是東北地區黨內走資本主義道路當權派的一個大頭目」，「是黨和人民的死敵」，「是個十足的死心塌地老牌反黨分子」，「是埋在黨內的一顆定時炸彈」，「是全遼寧人民不共戴天的死敵，全東北人民不共戴天的死敵，全中國人民不共戴天的死敵」，帽子之大，罪名之多，言詞之毒，用心之險，攻擊之狠，可謂無所不用其極。一個長期獻身於無產階級革命事業，當時是中共中央委員、中共中央東北局第三書記、「文革」初期周恩來在接見群眾組織代表時稱為「老實人」、「同高崗問題沒有牽連」的馬明方，就這樣被打倒了！這篇社論，對當時運動起了特別惡劣的作用和影響，使東北地區本來已經十分混亂的局面，更加一發不可收拾。
1967年11月，馬明方被送往北京衛戍區，秘密關押達8年之久，備受凌辱和摧殘，終於含冤而死。
馬明方被關押審查期間，林彪的死黨吳法憲任專案組組長，直接受康生的領導。為什麼要關押審查馬明方呢？因為他在新疆坐過敵人的監牢。同時坐牢的100多人也被列入審查名單。由於馬明方職務最高，所以叫做「新疆馬明方叛徒集團案」。罪已加，性已定，人已抓，但事實呢？沒有。於是成立「馬明方專案組」去搜羅「罪證」。辦案人員經過外調，在新疆敵偽檔案中發現了這樣的記載：馬明方等人「素性刁頑，平日在獄中分開小組會議，學唱國際歌，並要求發還馬列書籍，無理滋事，已非一次」；「勸其投誠，然結果均仍執迷不悟」，「頑冥異常」。曾任國民黨新疆省主席的張治中在1967年8月16日寫給毛澤東的信中附的《我的經歷事實簡述》中，也記述了馬明方等在新疆獄中的表現。他說：馬明方等同志「在黨中央、毛主席教導下，覺悟高，組織好，紀律好，被反動派關在監牢里，始終堅貞不屈」，是「經得起殘酷考驗的」。當辦案人員將這些材料向吳法憲彙報時，吳法憲暴跳起來，說：「搞專案不要被敵人同化了」。「現在要突擊審訊，要他口供。有口供就可以定案」。於是，他們對馬明方大搞逼供，拳打腳踢，什麼「噴氣式」、「燕兒飛天」，用盡非人刑罰。但是馬明方面對林彪、江青一夥的殘酷迫害，錚錚鐵骨，寧折不彎。
康生等人對馬明方等同志在新疆獄中的鬥爭和出獄經過本來是完全清楚的，但他們指示專案組一面隱匿馬明方等同志對敵英勇鬥爭的證據材料不呈報毛澤東和周恩來，另一方面又錄用叛徒徐夢秋和國民黨政府特派新疆審判團書記官鄭大綸等人按他們的旨意編造的假供，逼迫受審查的同志承認。1968年6月1日下午，康生親自接見馬明方專案組人員，無中生有地把馬明方定案為敵性。他說：「新疆這個案子，1943年向敵人自首，1945、 1946年燒毀口供，再向敵人、自首，回延安和張治中合夥欺騙黨，篡奪黨政軍的領導地位，這個案子基本是敵我矛盾」。他還說：「馬明方、方誌純、張子意是首罪分子」，「這些人不僅是集體欺騙，而且和張治中一道合夥欺騙我們黨，投敵叛變」；「這是跟國民黨勾結起來，有組織、有計畫地隱瞞、潛伏、欺騙黨，有計畫地搞內奸」。很明顯，康生等人把矛頭指向代表黨營救馬明方等同志出獄的周恩來同志。下面引用1973年12月3日馬明方在被關押期間寫給周恩來的信，來看林彪、江青反革命集團是怎樣殘害馬明方的
恩來總理：
我在新疆獄中的問題，1968年就想寫信說明，又因我不願意打擾你，一直等待專案組的處理。現在已至無可奈何，我不得不將幾年來審訊的經過，給你作一次報告。最好請你派人來，了解多方面的情形，參加對我的審訊，以便能夠依據我在新疆獄中的客觀實在情形，把我的問題早日得到處理。……
我1967年10月到此，先向專案組交待了在新疆獄中填表和對敵鬥爭經過，先把這兩個問題分別說一下，再講其他。
我在獄中填的表和專案組的修改
我在獄中填的是八路軍工作人員，專案組得到敵人的一個名冊上也承認我是軍人。但是，在1967年審訊開始和1968年一二月審訊末期，三番五次硬要改成中共黨員。我填的是信仰共產主義，也願為實現三民主義而奮鬥。但是，硬要去掉信仰共產主義，只留下願為實現三民主義而奮鬥。過了幾天，又將願為實現三民主義而奮鬥改成信仰三民主義。這樣，將我由信仰共產主義，一變再變，變成共產主義的叛徒，還強加了一些不三不四的話。
在獄中的對敵鬥爭和專案組的意見
我在獄中對敵人進行了必要的堅決的鬥爭。我參加了絕食鬥爭；我們對敵人進行了集體抗議。我填了信仰共產主義的表格，敵人荷槍實彈以槍口對準我，我向謦人作了嚴正的抗議，我在索維仁（第二監獄處處長）等幾人審問毒打我的時候，索維仁辱罵八路軍，歪曲我黨政策，我一句話也沒有放過對敵人的駁斥。
專案組的負責者說：索維仁不夠法官的資格，那個時候挨打的不是你一人。我說，夠也罷，不夠也罷，實際情形就是我給你們寫的材料所說的那樣。如果我是叛徒，敵人為什麼喜歡打叛徒呢？我又為什麼敢於給敵人以嚴正的駁斥？專案組對此一直不加可否，連聽都不願聽一下？……
1968年的審訊，按審訊情形說來，又分三個不同的階段。
三天的車輪戰
1968年1月間，開始了午前、午後、晚上一日三審。問的問題是新疆有人控告我叛變，說我在第一監獄沒有審訊是不可能的。我說，我在新疆沒有做過勾勾搭搭見不得人的事；我在第一監獄沒有被審問過，審訊就是審訊了，沒有審訊就是沒有審訊，沒有審訊怎能說成審訊了呢？我不能請求審訊。一次他們（指專案組）來了，一進門就叫我站起來，然後盯著我繞了一個圈子，我說你們輪班審訊，我要求停止一晚，未允許。過來過去，總想要我把這兩個問題承認下來。
20天的清醒頭腦
接著進行了一場開國以來審訊史上少有的事情。審訊一開始，就把新疆有人控告我的材料拿出要我看，說這是絕密材料，是對你的照顧，別人是不能看的。我要看時，則又說，看了你可要簽字！我說，那樣我就不看了。老審聽了我的話，非常生氣，這樣，我就坐上了「飛機」，還說，人少外面有的是人。說，我向敵人承認參加了「四一二」暴動，做了損害負責同志的事。我說，連那個影子也沒有。
第二天審訊時，帶來了腳