紅六軍團作為中央紅軍主力長征進行偵察、探路的先遣隊西征，於1934年10月24日在貴州印江縣的木黃，和賀龍、關嚮應、夏曦領導的紅二軍團會師以後，轉戰在湘鄂川黔邊地區。經過一年的艱苦轉戰，到1935年10月，開創了湘鄂川黔革命根據地，粉碎了國民黨軍隊對根據地的第一、二次「圍剿」，紅二、六軍團也由會師時的8000人發展到21000多人。
湘鄂川黔革命根據地，東有洞庭湖，北臨長江，南有澧水沅江，西北是崇山峻岭，地形條件十分不利。這一地區經濟落後，封建地主獨霸一方，割據一地，加上紅軍執行了某些過左的政策，使根據地既不能鞏固，又很難向外發展。這時，黨中央和中央紅軍主力已到達陝甘革命根據地，全國人民抗日救國的呼聲日益高漲。蔣介石針對南方紅軍力量比較薄弱的情況，認為有機可乘，便調集130個團的兵力、重點對湘鄂川黔革命根據地進行第三次大規模「圍剿」。鑒於前兩次「圍剿」失敗的教訓，蔣介石派遣陳誠到宜昌設立行營，統一組織指揮；在根據地四周構築大量的碉堡工事；同時實行更為嚴密的經濟封鎖，妄圖困死紅二、六軍團和根據地人民。
面對嚴峻的形勢，賀龍、任弼時、關嚮應、蕭克、王震等紅二、六軍團領導核心召開軍委分會會議，決定實施戰略轉移，退出湘鄂川黔根據地，擺脫敵人包圍，保存有生力量，配合全國抗日形勢，到湘黔邊或黔東地區建立新的根據地。當時並沒有想到要過長江，更沒有想到要長徵到陝北去，後來是隨著形勢的發展，不斷改變戰略決策的。紅二、六軍團領導認為，這次戰略轉移不是流寇式的單純軍事行動，決不能搬家式地消極逃跑，要吸取中央紅軍長征和紅六軍團西征時的經驗教訓，行李簡化，輕裝前進，只要有勝利把握，就堅決勇敢地打仗，藉此擴大紅軍，開闢新根據地。這一戰略決策無疑是正確的，是主動地、有計畫地進行的戰略轉移，避免了像中央紅軍和紅四方面軍長征初期遭受的損失。
1935年11月19日，紅二、六軍團21000多英勇健兒從湖南西北的桑植出發，踏上了艱難的長征之路……
傍晚時分，一支身背槍彈、帶著繩子、拿著斧頭、鋸子、扛著毛竹杉桿的特殊隊伍，像一條遊動的長龍，借著山溝密林的掩護，快速來到湘鄂川黔根據地南邊的澧水邊。這是紅二、六軍團長征大軍先頭部隊十七師的先頭團。
夕陽斜射在江面上，一切歷歷在目：百把米寬的江面，水流湍急，激起團團漩渦。對岸沿江的高地上，大大小小的碉堡疏密不等地排列著，烏黑的槍眼對著江面和兩岸的灘頭。團領導到江邊察看地形後，商定了渡江計畫：
由團長王烈率領第一營組成偷渡突擊隊，若愉渡不成即行強攻；同時派出偵察排繼續在上下游尋找合適地點，正面過江不成時從別處偷渡。戰士們匆忙地捆紮了一些筏子，挑選出30名年輕力壯水性好的戰士組成了突擊隊，一切準備停當。
夜幕降臨，隨著王團長「開始」的一聲令下，「嚓嚓嚓」的腳步聲隨之響起，一串黑影很快消失在夜色中。戰士們小心地將木筏、竹筏推進江中，爬上去劃向對岸，有的戰士乾脆抱根木頭游向對岸。開始還算順利，突然，一聲刺耳的槍聲劃破了夜空，敵軍發覺了。頓時，對岸響起了密集的槍聲，敵軍碉堡里吐出了一串串長長的火舌，在江面上形成了火網。偷渡變成了強攻，紅軍掩護部隊一齊開火，壓制敵軍火力，保護渡江突擊隊。敵軍火力由北岸移向江心，又由江心收縮到南岸，集中到了灘頭陣地上。好，突擊隊突擊成功了，後續部隊接著向南岸突擊。突然，對岸騰起一簇、一簇的火光，是敵軍碉堡被我突擊隊打著了，一場激烈的爭奪戰便在登陸點上展開了。
正在這時，傳來了一個令人興奮的消息：這裡進行的緊張戰鬥吸引了敵軍，使偵察排順利地在下游四五里遠的地方，測出了一個新的徒涉點，那裡水不深、流不急，可以徒涉。於是，團政委劉轉連帶領二、三營迂迴到下游，順利過了河。然後順南岸向上游攻擊，與一營會合，很快便消滅了南岸敵人。
半夜時分，便搭好了浮橋，迎來了大部隊。
先頭團馬不停蹄，先派出偵察排，然後全團跟進，急行軍200里，於第2天晚上8點鐘，趕到沉江邊的洞庭溪。他們採用突襲的方法，先後收拾了守衛渡口的地方民團，順利佔領了渡口。這時，忽然接到哨兵報告：江中發現划船聲，並且有手電筒光晃動。團首長斷定是敵人，決定把他們誘到近前消滅掉。敵船漸漸近來，聽到了紅軍敲打木頭的聲音，便高喊道：「哪一部分的？」「我們是李司令的。」紅軍知道這一帶是李黨的隊伍。船上一聽，忙喊道：「自己人，別誤會，我們靠岸了！」當敵軍將3隻大船靠上南岸時，才知道上了當。原來他們是從上游來加強這兒防禦的，誰知一頭鑽進了網裡。
後續大部隊又平安地跨過了一道險流，繼續向湘中挺進。
紅二、六軍團的運動方向本來是向西，到湘黔邊或黔東去。為了迷惑敵軍，才故意向東南，這就是古代兵書講的「聲東擊西」。當部隊突破澧水、沅江，插進湘中的新化、辰溪、漵浦後，才真向西走。在芷江、晃縣間的便水，擊潰了追敵十六師、十九師、六十三師，制止了敵軍的急追，取得了在黔東江口和石阡地區的短時休整。由於黔東地區敵軍密集，我軍很難建立根據地，紅二、六軍團領導便放棄了最初的打算，決定轉移到黔西去開闢根據地。
敵軍估計紅二、六軍團要循中央紅軍的原路，北渡烏江，進佔遵義。他們把絕大部分兵力調到烏江兩岸，日夜趕修工事，企圖將紅軍殲滅於烏江南岸。於是紅軍避實就虛，取黔安，下牛場，直搗龍里，迫向貴陽。這一下使敵軍慌了手腳，只得又從烏江兩岸分兵急救貴陽。但紅二、六軍團並未攻打貴陽，卻從容地經扎佐，過修文，智取烏江上游的鴨池河，毫不費勁地進到了烏江北岸。
1936年2月9日，紅二、六軍團輕取黔西、大定（今大方）、畢節等重要城鎮，暫時有了立足之地。
早在紅二、六軍團開始撤離湘鄂川黔根據地的時候，就接到了共產國際關於建立反法西斯統一戰線和中共中央關於統一戰線與抗日救國的指示。按照這些指示，在轉移沿途，紅二、六軍團一路邊走、邊打、邊宣傳抗日救國的道理，開展群眾工作，嚴守紅軍紀律。特別到了畢節地區後，積極開展統一戰線工作，團結廣大學生和知識分子，收到明顯成效。畢節有一位清朝秀才，當過北洋政府的秘書長，名叫周素園，相信馬列主義，贊成抗日反蔣。
紅二、六軍團就尊重他、團結他，請他出來當了貴州抗日救國軍司令，還通過他給「雲南王」龍雲和雲南縱隊司令孫渡寫信，告之紅軍當時的政治主張，要他們提防蔣介石，從而加深了雲南軍閥對蔣介石和中央軍的矛盾。周素園後來跟隨紅二、六軍團長征，一直到了陝北。
在黔西、大定、畢節地區的近20天，是紅二、六軍團長征途中的黃金時期。其不僅打退了追敵，使後方機關及傷病人員得到了休整，而且壯大了紅軍力量，補充新兵5000餘人。但這時，敵軍也越來越多，7個師又1個旅的敵軍4路縱隊，正向畢節地區合圍。紅二、六軍團遂於2月27日撤出畢節，進入烏蒙山區活動。敵人又以10個師繼續圍攻，長江北岸又有大批川軍防堵。紅軍遂決定跳出敵軍包圍圈，從昭通、威寧之間，穿過滇軍孫渡的防線，於3月28日進至南北盤江之間。
這時，紅二、六軍團接到了紅軍總司令部的電報（署名是朱德總司令、張國燾總政委），要他們西行渡過金沙江，到西康同紅四方面軍會合，北上抗日。紅二、六軍團當時並不知道張國燾鬧分裂的情況，且部隊在南北盤江間尚立足未穩，而從整個國內形勢看，北上抗日是大勢所趨，因此，軍委分會研究決定，執行總司令部的指示，北渡金沙江與紅四方面軍會師，北上抗日。
3月31日，紅二、六軍團主力撤出盤縣，向西疾進。他們又採取「避實擊虛，攻其必救」的戰術，以一部分兵力作佯攻昆明的姿態，而以主力迂迴到富民，過了普渡河。從此，如入無人之境，過州越縣，直指金沙江畔。紅軍部隊一邊行軍，一邊唱歌，十分活躍，引來了許多老百姓到大路邊觀看。
因紅軍行動快，各處還未得到紅軍過來的消息，有些土豪劣紳也笑嘻嘻地站在路邊看熱鬧。看著看著，感到有些不對頭了，特別是聽到紅軍唱的《報名當紅軍》、《打土豪分田地》的歌子，臉上的笑容一下嚇沒了，偷偷轉身一溜煙跑了。……就這樣，紅二、六軍團於4月24日到達金沙江南岸的石鼓、巨甸，用6天時間，不慌不忙地渡過了金沙江，徹底擺脫了尾追的敵軍。
5月5日，在中甸休整數天後，紅二、六軍團分左、右兩路縱隊，由中甸出發北上。紅六軍團為右縱隊，向鄉城、稻城、理化、瞻化前進；紅二軍團為左縱隊，向德榮、巴塘、白玉和甘孜前進。一路上，基本沒有遇