毛澤東恢複了紅軍領導權後，指揮的第一仗是土城戰鬥。這是作為戰略家的毛澤東，一生中指揮的僅有的沒有打勝或得失持平的一仗。也可以說，這是沒有載入史冊的一個敗仗。
早在紅軍於遵義休整和黨中央召開遵義會議之時，狡猾的蔣介石已經預料到了紅軍的戰略部署。他判斷紅軍有3種行動可能：一是向東回師湖南與紅二、六軍團會合；二是向北入川與紅四方面軍會合；三是去金沙江西進。
他認為第三種可能不大，這是太平天國石達開滅亡的絕路，朱、毛不會走。
因此他圍繞第一、二種可能，在紅軍東向和北進方向上投下了重兵。遵義會議結束後，蔣介石部署也已完成。
力量對比非常懸殊。在中央紅軍周圍的國民黨中央軍和地方軍閥部隊約有150個團，40萬人。而中央紅軍只有16個團，3萬多人，兵力之比超過了10∶1。敵我形勢的嚴峻不亞於湘江之戰前夕。
當紅軍主力於1935年1月25日到達川黔邊的習水時，四川軍閥劉湘的郭勛祺模範師已進至離紅軍只有一天路程的溫水了。毛澤東、朱德、周恩來、劉伯承等由習水向土城進軍途中，察看沿途地形，準備利用該地道路兩側的山谷地帶，集中優勢兵力合殲單獨冒進之敵。
27日，軍委到達土城。情報偵悉尾追紅軍之敵僅郭勛祺部一個旅。毛澤東當即建議，紅一軍團繼續北進奪取赤水城，以紅三軍團和五軍團佔領土城以東2至4公里處兩側的有利地形，伏擊殲滅川軍郭勛祺旅。軍委同意了毛澤東的建議，並發出了作戰命令。
1月28日清晨5時，上城戰鬥打響了。當紅三、五軍團在土城以東的青杠坡阻擊郭勛祺旅時，敵人已佔領了青杠坡東西的一些制高點。紅軍處於仰攻的不利位置，與敵激戰於石高嘴、尖山子、老鴉山、猴之埡等高地。連續奮戰三四個小時，沒有進展，雙方損失很大。紅軍反覆衝殺和肉搏，始終未能突破敵人火力網封鎖的一個葫蘆形隘口。敵軍蜂擁而至，企圖「一網打盡」紅軍。
毛澤東、周恩來在青杠坡村外的小山頂上建立了指揮所，幾乎可以360度地環視戰場。當時他們看到了激烈的戰鬥場面，發現紅軍固然打得很勇敢，但敵人打得也不錯。紅五軍團陣地一度被敵軍突破，敵人步步向土城逼進。
前面是強敵猛攻，後面是赤水河阻擋，紅軍處於背水作戰的不利局勢，險情莫測。
在這危急時刻，毛澤東當機立斷，馬上命令紅一軍團立即返回增援。又調軍委預備隊的幹部團上陣抵擋。
朱德總司令按捺不住，要求親臨前線指揮。毛澤東鑒於局勢的嚴重性和前線的危險性，連抽了幾支煙，遲遲不答應。朱德急了、摘下帽子走到毛澤東面前：「我說老夥計，不要光考慮我一個人的安全。真正危險的是土城仗打敗了，我們都不安全啰！」話說到這份上，毛澤東也深感戰情太危急，只好點頭。
送行的場面很壯烈。毛澤東、周恩來、洛甫、博古、王稼祥等領導人和軍委縱隊部分指戰員200多人，列隊土城鎮以壯行色。朱德一見此等場面和氣氛，激動他說：「不必興師動眾，不必興師動眾。禮重了，禮重了。」毛澤東也動了真情：「理應如此，理應如此。桃花潭水深千尺，不及昆仲手足情嘛。祝總司令多抓俘虜，多打勝仗！」「有勞各位，謝謝大家的好意！」朱總司令向毛澤東等人敬了個軍禮，向送行的人揮手致意後，邁著穩健步伐，義無反顧奔向火線。
毛澤東等中央和軍委領導人，擔心地望著他的背影……
朱總司令趕到前線親自指揮，命令精銳的幹部團發起反衝鋒。幹部團如下山猛虎，以泰山壓頂之勢撲向敵人。朱德高興他說：「好樣的，多謝啰！這裡沒事啦，繼續往前打！」
下午2點過後，紅一軍團二師急行軍返回增援，立即投入反擊，與幹部團協同作戰，終於打退了敵人的進攻，鞏固了陣地。
一直在前沿觀察的毛澤東，高興地稱讚幹部團團長：「陳賡行，可以當軍長！」紅軍從俘虜口供里得悉，敵人有好幾個部隊的番號，形勢更趨嚴重。毛澤東立即意識到，這是一場危險的戰鬥。毛澤東當即召集了由政治局和軍委主要成員參加的緊急會議，這是迄今所知的在紅軍戰鬥中召開的唯一一次政治局會議。毛澤東在會上說：「土城不能打了，一是地形不利於我們，二是敵人的援軍已快要趕到，三是若再打下去就是一個消耗戰，會使我軍損失太大。」他果斷地建議：「為了變被動為主動，不應與郭師戀戰，作戰部隊與軍委縱隊立即輕裝，從土城渡過赤水河西進。」與會者同意毛澤東的改「北渡」為「西進」的意見，並同意他提出的分工：「朱德、劉伯承仍留前線指揮；周恩來負責於29日拂曉前架好浮橋；陳雲主要負責處理傷員和軍委縱隊的笨重物資。」大家立即分頭行動。
朱總司令於29日3時發出命令，各軍團於拂曉前與敵脫離接觸，西渡赤水河，向四川南部古藺西進。29日，各路紅軍縱隊緊張有序地渡過了赤水河，炸掉了浮橋，甩開了尾追之敵。
這就是遵義會議後，毛澤東第一次馬失前蹄。正如聶榮臻所說：「這一仗沒有打好，部隊受挫。」美國記者哈里森·索爾茲伯里在《長征——前所未聞的故事》里寫道：「這一仗實際傷亡數字沒有記載。從共產黨和國民黨的一些材料看，雙方傷亡都十分慘重。國民黨的統計材料認為，共產黨方面傷亡了兩千多人。共產黨方面現在無人敢於估計當時的傷亡情況，甚至也不願提到國民黨的數字，因為數字『太高，容易造成錯覺』。」
土城戰鬥失敗的原因何在呢？國內外人士眾說紛壇。毛澤東本人也作了總結：「這是一場拉鋸戰、消耗戰。我軍沒有殲滅川軍，反而受到很大損失，不合算，也可以說是一個敗仗。主要教訓有三：一、敵情沒有摸准，原來以為4個團，實際上是6個團，而且還有後續部隊；二、輕敵，對劉湘的模範師戰鬥力估計太低了；三、分散了兵力，不該讓一軍團北上。我們要吸取這一仗的教訓，今後力戒之。」他總結的後兩條主觀原因，包含了他的自我批評。
但是，毛澤東又說：「這一仗，由於及時渡過了赤水，擺脫了尾敵，改變了被動局面。部隊果斷地變為輕裝，甩掉了包袱，行動更自如了，更能打運動戰、游擊戰了。」「打得贏就打，打不贏就走」，這是毛澤東的戰略戰術思想，也是他的高明之處。發現問題後，敵變我變，適時改變作戰計畫，從不利的戰局中擺脫出來，化被動為主動，為以後的三渡赤水打勝仗創造了條件。
土城戰鬥受挫，紅軍未能消滅川軍的郭勛祺師，敵人又大軍奔集，軍委乃放棄從宜賓與瀘州間北渡長江的計畫，一渡赤水河。當中央紅軍分兩路進入川南古藺、敘永縣境時，險些又鑽進敵人的「口袋」。川軍劉湘的36個團，已在川南修築了碉堡和工事，準備對立足未穩的中央紅軍採取攻勢，殲滅紅軍於長江以南。軍委毅然決定改變進軍方向，向敵人設防薄弱的雲南扎西前進，機動作戰。
這時，蔣介石已獲悉中共召開了遵義會議，毛澤東重新指揮紅軍。他便迅速調整部署，分別任命第一、二、三路軍總司令和前敵總指揮，專門對付紅二、六軍團、中央紅軍、紅四方面軍及徐海東的紅二十五軍。第二路軍總司令、雲南軍閥龍雲和前敵總指揮薛岳，立即調集11個師零4個旅的兵力，集結在滇、黔邊境，會同川軍潘文華部一起，企圖包圍剛剛在扎西立足的中央紅軍。敵軍主力大部分被中央紅軍吸引到川、黔、滇邊地區，黔北兵力又顯得空虛起來，毛澤東據此又構思起新的戰略設想。
中央紅軍在扎西地區停留往返達11天之久。軍委在扎西的「江西會館」召開擴大會議，討論戰略方針等問題。毛澤東在會上總結了土城戰鬥的主要教訓，分析了當時的形勢，指出要用敵變我變的原則指導紅軍的行動。他指出：「我軍的作戰線是服從於紅軍的作戰方向的，這個方向受了限制，就應轉移到另一方向去。」他根據川、滇、黔邊敵軍集結情況，提出了「回師東進，再渡赤水，重占遵義」的十二字戰略方針。
2月11日，中央紅軍由扎西東進，經營盤山、摩泥、回龍場，於18日至21日二渡赤水河重入貴州，把敵人糾集起來的重兵甩在川南扎西一帶，使敵人「分進合擊」紅軍於川南的美夢落了空。
「我們必須準備走大路，也必須準備走小路。我們必須準備走直路，也必須準備走彎路。我們決不能損壞財物，因為我們還可能回來。」軍委發布的體現毛澤東戰略戰術的這些命令，成為中央紅軍在後來6周里的行動口號。紅軍有時向東，有時向西，令蔣介石的指揮官們困惑不解，而紅軍行蹤的情報往往過了一個星期國民黨才收到。敵軍高級將領哀嘆：紅軍「忽進忽退，一再迴旋，使國軍迷離徜徉，摸不著其企圖之所在」。
彭德懷率領三軍團急行軍，於2月26日下午3時左右，比敵人早5分鐘佔領了婁山主峰。經短時戰鬥，就打垮了貴州軍閥王家烈