1935年6月，在長征途中中央紅軍與紅四方面軍會合後，毛澤東又遇到了一次嚴峻的挑戰：
張國燾的分裂主義事件。
張國燾是中國共產黨的創始人之一，中央政治局委員，土地革命初期為鄂豫皖革命根據地的主要領導人，紅四方面軍總政委。後來又領導創立了全國面積最大、人口最多的革命根據地——川陝根據地。紅四方面軍是紅軍中人數最多的一支部隊，擁有10萬官兵。
如前所述，當1935年6月，歷經艱險長期孤軍奮戰的中央紅軍在翻越了長征中第一座大雪山——夾金山與紅四方面軍勝利會師後，戰友相會，大伙兒欣喜若狂，熱淚盈眶，以為從此戰友同心攜手，革命是一片坦途。
但是，張國燾與中央發生了戰略分歧。
張國燾基於私心和野心，誣衊中央「退卻逃跑」，攻擊中央領導人是「牛皮家」、「大炮客」、「書生」，「有籃球打，有館子進，有香煙抽才來革命」。還人為地擴大兩軍矛盾，出現了四方面軍有些幹部戰士「向一方面軍挑釁、搶糧、搶槍、打人、武裝包圍等」。
仗著兵強馬壯的資本，張國燾伸手要權。他煽動一些人向中央提出讓徐向前任紅軍副總司令，陳昌浩任紅軍總政委，他本人想當軍委主席。
然而這些不能滿足張國燾的野心，私慾膨脹的結果是，張國燾執意南下，並命所部「徹底開展黨內鬥爭」。事態發展到如此地步，等待張率部北上已無可能，中央才不得不率一、三軍團以籌糧為名，連夜轉移，單獨北上。
10月5日，狂妄的張國燾在卓木碉宣布另立「中央」，自封「中央主席」，並宣布張聞天、毛澤東、周恩來、博古「應撤銷工作，開除中央委員及黨籍，並下令通緝」。
後來，張國燾也許覺得不能太過分，又致電毛澤東等人，說中央「應稱黨的北方局」，「不得再冒用中央名義」。
在應付這次非常事變中，中共中央表現了高超的鬥爭藝術，「以最大的耐心，採取恰當的方法」與張國燾鬥爭：
讓已在張部的朱德等人做團結爭取工作；讓剛從共產國際回國的林育英以「國際代表」身份對張進行幫助教育。
對於原則問題則毫不含糊。1936年1月22日，中共中央作出《關於張國燾同志成立第二「中央」的決定》，指出此舉「無異於自絕於黨，自絕於中國革命」，命令其「立刻取消他的偽『中央』，放棄一切反黨傾向」。同時向全黨公布35年9月12日在俄界會議作出的《關於張國燾同志錯誤的決定》。
在具體問題上，中央仍採取靈活變通的辦法。1936年1月24日，由張聞天致電張國燾，提出：張可以成立西南局，直屬國際代表團，暫與此間發生橫的關係。中央暫不直接領導四方面軍。
經過大量的工作，張國燾在「南下」破產、「西進」失利的情況下，再加上二、六軍團又與之會合，任弼時、賀龍、朱德、徐向前、劉伯承等共同敦促，張國燾於1936年6月6日宣布取消他的「中共中央」。
7月27日，黨中央在張國燾北上後，適時地批准成立中央西北局，由張國燾任書記，任弼時任副書記。至此，由張國燾另立「中央」造成的分裂危機，得到圓滿解決。
1937年1月，中共中央在延安安下家後，在中央內部開始批判張國燾的錯誤。3月27日至30日，召開了政治局擴大會議，進一步系統地揭發和批判其錯誤。
張國燾開始抵觸情緒很大，曾對張聞天說：「張國燾已被打倒了，用不著在這緊急關頭，大張旗鼓鬥爭一番。」但會議基本上是「本寬大精神」，實事求是地對待他的功過，採取說服教育的方針，弄清思想是非。連張本人也承認會上的許多發言「立場頗袒毛澤東」，「持論還算公平」。
中共中央為了給他時間，讓他在實際行動中改正錯誤，會議決定暫時不給他做組織結論。
4月6日，張國燾寫了《關於我的錯誤》，承認「我的錯誤是整個路線的錯誤」。
既然張國燾承認了錯誤，8月，黨中央便安排張國燾出任陝甘寧邊區政府副主席。
而失去軍權的張國燾不甘心只作一介邊區政府副主席，於1938年4月借祭黃帝陵為名叛逃，把他與黨之間的矛盾推向絕境。
中央得知情況後，「為最後挽救他，故即電武漢中央同志，尋找他，勸導他，促其覺悟，回黨工作」。
張國燾到武漢後，王明、周恩來等親自做工作，盡量留有挽回的餘地。
在張國燾毫無悔改的情況下，周恩來代表中央又向他提出三點辦法：
「（1）改正錯誤回黨工作（這是我們最希望的）；（2）向黨請假，暫時休息一個時期；（3）自動聲明脫離黨，黨宣布開除他的黨籍。」
張國燾選擇了第三條辦法，自絕於黨。黨中央宣布開除其黨籍。
在這種情形下，中共中央還讓住在延安的張國燾的老婆楊子烈帶子女，以做張的工作為名，去武漢與張團聚。對於處理張國燾的問題，中央「真是已仁至義盡」。
如何對待紅四方面軍的幹部，中央的政策也是明確的：「過去紅四方面軍所犯的錯誤，應該由張國燾同志負主要責任」。「四方面軍的幹部是中央的幹部，不是張國燾個人的幹部」。
但是由於多年來「殘酷鬥爭，無情打擊」的影響，在實際工作中還是出現了簡單粗暴的過火行為。
如在抗大組織的批判會上，有些人把張國燾的問題與紅四方面軍的廣大幹部扯在一起，說他們「逃跑」、「搞分裂」。
這引起了許世友等人的反感。他們說：「中央紅軍不也從中央蘇區撤出來了嗎？如果說逃跑，應該都叫逃跑。」「怎麼跑了的不是搞分裂，沒跑的倒是搞分裂？」
面對這些認識問題和思想情緒，當時沒能採取深入細緻的思想工作加以解決，而是高呼口號，說許世友等「反對中央」，是「土匪」，不准他們「胡說八道」。
情緒激動的許世友、王建安等人，決定「到四川去打游擊，叫他們看看我們到底是不是革命的」。在策划過程中，有人認為不妥，向組織做了報告。許世友等30多名幹部被抓。許本人經軍事法庭審判，被開除黨籍，撤銷軍長職務，判刑一年。
在抗大警衛連也出了問題。
戰士們在批判張國燾路線時，討論「究竟是毛澤東的學問大，還是張國燾的學問大」時發生爭論，有關部門對認為「張國燾學問大」的戰士進行了批判。
了解到這些情況後，毛澤東著手糾正。他詼諧地說：還是張國燾學問大呀！張國燾在批判毛澤東時，沒有批戰士。
毛澤東指示：只批張國燾的錯誤，不能批對張國燾路線本來不應該負責的四方面軍的幹部，更不能批戰士。毛澤東多次探望許世友，與他促膝談心。許世友思想通了，還與毛澤東建立了深厚的感情。
由此黨中央和毛澤東在處理張國燾的問題上獲得了成功。張國燾雖然多年經營紅四方面軍，視軍隊如命根子，但他叛逃時，連身邊的警衛員都不願跟他走。