1934年4月下旬廣昌失守後，中央紅軍在根據地內粉碎國民黨軍隊的第五次「圍剿」已極少可能。5月，中央書記處作出決定，準備將中央紅軍主力撤離根據地，並將這一決定上報共產國際。不久便得到共產國際的批准。但博古、李德等人仍未對轉變戰略方針作出決斷，戰略轉移的準備工作只是在極少數中央領導人中秘密進行。成立了由博古、李德和周恩來組成的「三人團」。政治上由博古作主，軍事上由李德作主，周恩來負責督促軍事準備計畫的實施。為了調動和牽制敵軍，減輕國民黨軍隊對中央根據地的壓力，並準備實施戰略轉移，中共中央和中革軍委決定紅7軍團北上、紅6軍團西進。
1934年10月10日，中央紅軍開始實行戰略轉移。朱德隨中共中央、中革軍委於當日傍晚由瑞金出發，踏上了漫漫長征路。此時朱德總司令年近48歲，他身著舊灰軍裝，腰插一支小手槍，腳踏草鞋，走在司令部隊伍的最前面。按規定他可以配備擔架和文件挑子，但為了節省人力，他只要了兩匹馬供乘用和馱行李文件。在長征中，他那匹騎乘的馬實際上常常隨康克清留在隊伍後頭用來馱乘傷病員。儘管中央紅軍遭受重大挫折，不少指戰員踏上長征路時多有沮喪情緒，但身經百戰的朱德卻保持著革命樂觀主義精神，沿路談笑風生地給大家講故事，鼓舞大家的革命情緒。
博古、李德等人在指揮中央紅軍實行戰略轉移時，又犯了退卻中的逃跑主義錯誤。他們對戰略轉移這樣的事關中央紅軍前途命運的大事，既不召開政治局會議研究，也不對廣大指戰員進行充分的政治動員工作。紅軍帶著笨重的機器設備等物資，使戰略轉移變成了大搬家式的行動。朱德儘管是中革軍委主席、紅軍總司令，但戰略轉移的主要領導權卻掌握在博古、李德手中。朱德顧全大局，想方設法指揮部隊，減少紅軍損失。僅10月23日這一天，由他本人簽發給各軍團負責人的軍事電報就達15件之多。他向各軍團通報敵情，部署各部隊的行軍和作戰。要求部隊在行動時須保持高度的機密性，在大兵團集中運動與戰備行軍條件下，必須隱蔽露營，加強行軍中的政治工作及衛生救護和收容等。
10月18日，紅軍主力由於都南渡贛水後，按照朱德總司令發布的突圍作戰命令，於21日晚從贛縣王母渡至信豐縣新田間突破國民黨軍的第一道封鎖線，而後再過信豐河，向湘粵邊境轉進。11月8日，紅軍主力全部通過國民黨軍在汝城至城口間的第二道封鎖線，進入湘南。
紅軍之所以能夠較順利地通過國民黨軍的第一、二道封鎖線，主要有兩個原因：一是長征開始後國民黨當局沒有摸清紅軍的行動意圖，防範較松；二是在紅軍出發前，紅軍和國民黨南路軍總司令陳濟棠部秘密達成合作反蔣抗日的協定。在與國民黨南路軍總司令陳濟棠簽訂秘密協定過程中，朱德做了大量工作。1934年7月間，陳濟棠秘密派人到蘇區接洽，表示贊成中共同全中國武裝隊伍聯合起來共同抗日的主張，願意經過談判來協調雙方的關係。9月底，朱德親筆致信陳濟棠：先生與貴部已申合作反蔣抗日之意，德等當無不歡迎。情勢日急，日寇已躍躍欲試於華南，蔣軍則增兵於贛閩，福建事變，可為殷鑒，若不急起圖之，則非特兩廣苟安之局難保，抑且亡國指日可待。信中並提出雙方停止作戰行動等五項建議。10月初，紅軍代表潘漢年和何長工帶著周恩來以朱德名義起草的介紹信，到尋烏附近的一個山村同陳濟棠部代表進行談判，達成就地停戰、互通情報、解除封鎖、相互通商和必要時互相借道等五項協議。
當紅軍長征時，陳濟棠履行了相互借道的秘密協定，讓開大路40里，在他的防區內沒有對紅軍進行堵截。致使紅軍主力得以順利地通過國民黨軍的第一、二兩道封鎖線。這是朱德等領導人根據黨的統一戰線政策，利用陳濟棠和蔣介石之間的矛盾，為中央紅軍主力順利地通過國民黨軍兩道封鎖線的經典之作。
11月7日，朱德發佈於宜章北之良田及宜章東南之平石間通過國民黨軍第三道封鎖線的命令。紅軍遂分三路帶著「罈罈罐罐」艱難地突破國民黨軍的第三道封鎖線，進入廣西湘江地域。此時，蔣介石察覺了中央紅軍主力西征的意圖，調集了數十萬大軍，兵分五路前堵後追，企圖一舉將紅軍消滅在湘江之側。11月中旬，紅軍兵分兩路進入桂北地區。11月25日，朱德向紅軍各軍團、縱隊發布命令，指出：國民黨軍隊的企圖是在湘江阻止我們，並從兩翼突擊我們。針對敵之企圖，朱德作出全軍分四個縱隊從興安、全州之間強渡湘江的部署。此時，興安、全州一線正是湘江封鎖線的薄弱環節，對於紅軍搶渡湘江十分有利。令人遺憾的是，由於部隊攜帶的笨重物資太多，行動遲緩，坐失良機。
湘江之戰是關係到中央紅軍生死存亡的關鍵一戰。紅軍廣大指戰員同國民黨軍隊展開了殊死的決戰。11月27日，紅軍的先頭部隊渡過湘江並控制了渡河點。但因部隊前後相距200里，特別是龐大的中央縱隊和軍委縱隊共1.4萬多人，有1000多副擔子，被戰鬥部隊夾護在約100多里長的狹窄通道里，行動遲緩，尚未過江，即遭到優勢敵軍的夾擊。在這險惡情勢下，朱德臨危不懼，與周恩來一起指揮部隊抗擊敵軍，掩護中央縱隊和軍委縱隊渡江。擔任掩護任務的部隊，為掩護中央領導機關和其他部隊過江，付出極大犧牲。湘江之戰，是中央紅軍長征以來最為慘烈的一戰。紅軍以飢餓疲憊之師，血戰5晝夜，終於在12月1日渡過湘江，突破了國民黨軍隊的第四道封鎖線，粉碎了蔣介石圍殲中央紅軍於湘江以東的企圖。但紅軍也為此付出了極為慘重的代價。中央紅軍和中央機關人員由出發時的8.6萬人銳減至3萬餘人。
紅軍付出的巨大代價，引起朱德的深思。當他總結這一階段的教訓時沉重地說：對於突圍沒有絲毫經驗。長征就像搬家一樣，什麼都搬起來走，結果太累贅，很吃虧。來的新兵沒有來得及補充到團里、營里去，沒有帶過兵的人，就會搞空頭計畫，他們不知道沒有訓練過的新兵，不跟著老兵怎麼走，讓新兵去搬運東西——整個司令部、黨政機關、幹部都很重要，連印刷機、兵工機器都搬出去。結果，一個直屬隊就有1萬多，所以需要的掩護部隊也就更多了。
朱德吸取了這血的教訓，與周恩來、王稼祥於12月4日發布《後方機關進行縮編的命令》。部隊拋棄了笨重物資設備，從而保證了部隊能夠輕裝前進。紅軍過了湘江後，繼續西進，進入峰巒疊嶂的西延、龍勝山區。此時，紅軍又面臨著天上國民黨軍的飛機轟炸掃射，腳下山險路滑，又常遇到反動民團的騷擾，使部隊行軍更加艱難。
12月上旬，紅軍再入湖南境內。此時，國民黨當局已判斷出紅軍將北上湘西同紅2、6軍團會合的意圖，便加緊在城步、新寧、通道、綏寧、靖縣、武崗、芷江、黔陽、洪江等地構築碉堡線，集結重兵把守，企圖一舉殲滅紅軍。博古、李德無視敵情，仍然堅持按原定與紅2、6軍團會合的計畫前進。致使紅軍又處於萬分危急的關頭。在這生死攸關的時刻，毛澤東根據敵我雙方的軍事態勢，提出中央紅軍放棄北上同紅2、6軍團會合的原定計畫，立即轉向敵人軍事力量比較薄弱的貴州，力爭在運動中打幾個勝仗，以扭轉紅軍突圍以來的被動局面。
1934年12月12日，中共中央負責人在湖南通道舉行緊急會議。參加會的多數同志贊成和支持毛澤東提出的轉向貴州前進的建議。中央紅軍突然轉向貴州，完全出乎蔣介石的意料，一下子把國民黨十幾萬軍隊甩在湘西，使中央紅軍贏得了戰略上的主動。15日，中央紅軍攻佔黎平後，部隊得到了長征以來首次休整的機會。此時，博古、李德依然主張中央紅軍北去湘西同紅2、6軍團會合。於是，中共中央政治局又於18日在黎平召開會議，討論研究今後紅軍的戰略方向問題。會上發生了激烈的急論。朱德對長征以來的挫折和教訓使他對毛澤東更加信服，非常贊成毛澤東的意見。他和周恩來、張聞天、王稼祥等多數同志站在一起，否定了博古、李德要中央紅軍去湘西同紅2、6軍團會合的錯誤主張。會議通過了《中央政治局關於戰略方針之決定》。決定指出：鑒於目前所形成之情況，政治局認為過去在湘西創立新的蘇維埃根據地的決定在目前已經是不可能的，並且是不適宜的。新的根據地應是在川黔地區，在最初應以遵義為中心之地區。中央政治局這一中央紅軍長征戰略方向的重大轉變，使中央紅軍避免陷入絕境，並開始從被動局面中擺脫出來。朱德堅決執行中央政治局黎平會議確定的戰略方針。
19日，朱德和周恩來向全軍發出《軍委執行中央政治局十二月十八日決議之通電》，通電對紅軍今後的行動作出明確部署，命令部隊兵分兩路，從西北方向轉朝貴州腹地的劍河、台拱以至施秉、黃平地域推進，並要求紅2、6軍團和紅四方面軍積極活動，鉗制湘軍和川軍，以策應中央紅軍西進。12月底，中央紅軍到達烏江南岸甕安縣猴場