紅軍二渡赤水，取得了桐梓、遵義大捷，這是長征以來的第一個大勝利，建立黔北根據地有了可能。洛甫對當時的情況十分樂觀，他說：
「我們現在不是逃命了，有希望了，有辦法了。」為了進一步扭轉戰局，軍委決定趁著打了勝仗的好時機，進攻一直對紅軍緊追不捨的中央軍周渾元的部隊。消滅不了周渾元的部隊，紅軍就無法建立黔北根據地。
1935年3月4日，軍委特別設立了前敵司令部，朱德擔任司令員，毛澤東為政委，以便加強對將要到來的新戰鬥的指揮。一場大戰迫在眉睫，而此時紅軍領導層內部卻起了一場風波。
3月10日，林彪建議攻打滇軍駐守在打鼓新場的一個師，得到了大部分人的支持。而毛澤東卻堅決反對，他認為這個建議明顯干擾了打擊敵軍主力的計畫——結果，他被撤了剛委任的前敵政委的職務。毛澤東為硬攻敵人一事放心不下，半夜裡，又提著馬燈獨自去找周恩來商量。周恩來被毛澤東說服了，第二天一早，他召開會議，出面平息了這場風波，肯定了毛澤東的想法。
毛澤東的意見最終佔了上風，他的戰略、遠見和智慧得到了大家的認同，攻打打鼓新場的戰鬥被取消了。
3月11日，為了更好地指揮戰鬥，紅軍決定成立新的三人軍事小組，由毛澤東、周恩來、王稼祥組成新的「三人團」。直到這個時刻，遵義會議後復出的毛澤東才算真正獲得了掌舵紅軍的權力。他開始睿智而天馬行空地指揮紅軍，帶領紅軍擺脫困境。
但是，眼前這場對周渾元的戰鬥，紅軍還是遇到了困難。敵軍堅守陣地不肯出戰，紅軍無法發揮運動戰的優勢。無奈，紅軍被迫於3月15日發起了對魯班場的攻堅戰。魯班場位於懷仁東南，是遵義通往赤水河的必經之路，峰巒疊嶂，地形複雜，地勢險要。周渾元部有15個團，依靠有利地形，固守防禦工事，以逸待勞。紅軍能夠投入的兵力也是15個團，但除去警戒、掩護和抗擊援敵的部隊，實際上能投入的兵力沒有敵軍多。清晨開始的戰鬥，一直打到黃昏，紅軍傷亡了不少，也未能拿下魯班場。軍委下令撤出戰鬥，命令紅軍由茅台附近全部渡過赤水河。
比較第三次橫渡赤水和第一次渡赤水，可以發現它們的相似之處：關鍵戰役失利（土城戰役和魯班場戰役），紅軍被迫轉移尋找新的出路。
茅台當時是一個又臟又亂的小鎮，擁擠不堪，建造在赤水河邊20多米高的陡峭岩石上，整個鎮子的上空都瀰漫著高粱小麥混合物發酵的刺鼻氣味。茅台和土城一樣，經營酒和鹽，還轉運鴉片。茅台酒是赤水河上最負盛名的烈酒，濃度近乎純酒精。
紅軍幾乎一槍不發就拿下了茅台。戰士們發現了一座釀酒作坊「義成老燒房」。這座酒坊是很闊綽的西式房子，裡面擺著百餘口大缸，每口大缸可以裝20擔水。——最初發現這座燒房的士兵，不知道大缸里裝的是酒，便用來洗腳。等到嗅到四溢的香氣，才恍然大悟是酒，可惜數缸美酒，已經成了洗腳的腳湯。
據說，李德（他喜歡飲酒）聽到這個消息，就邀了幾個人同往酒坊，他們打開了一缸年代最為久遠的白酒，痛飲了一場。還據傳，李德喝酒過量，以致一個星期不省人事。陸續經過茅台的部隊，都到這座酒坊痛飲一杯。等到最後一部紅軍經過的時候，就連腳湯也沒留下一滴。
3月16日、17日，紅軍於茅台渡口過河。敵軍發現了此情況，派出飛機進行轟炸。一顆炸彈擊中了周恩來臨時辦公室旁邊的一座房子，大家勸他隱蔽一下，周恩來拒絕了。轟炸並不很猛烈，有時候飛機投下的不是炸彈，而是塗有白色彈藥號碼的大石塊。
紅軍一過河，毛澤東就命令大部隊停止前進，只派出一個團向北緊急行軍到達100多公里開外的古蘭，然後又向鎮龍山前進，沿途虛張聲勢引人注意。他們忽東忽西，行動讓人摸不著頭腦。毛澤東的目的就是要讓蔣介石誤解：紅軍正在向長江的某個渡口前進，促使蔣介石把敵軍往赤水河西邊調遣。
蔣介石得知紅軍三渡赤水的消息，認為紅軍幾近兩個月，徘徊於赤水河兩岸，大部隊行動困難，難有進展，今後紅軍只有化整為零打游擊了。於是他採取了在江西修碉堡圍攻的老辦法，步步為營，包圍紅軍。蔣介石在烏江南岸各個渡口，烏江北岸的大定至遵義、桐梓沿線，直至赤水河西岸一線，都布置碉堡。這些碉堡星羅棋布，紅軍幾乎每行動一步，都可能遇到敵人的阻擊。
紅軍渡過赤水才一天，3月18日，軍委作出了四渡赤水的決定：從第二次渡過赤水的太平渡、二郎灘東渡。劉伯承給工兵連的連長王耀南下達了一個任務，派他去檢查上次搭的浮橋還在不在。並且紅一軍團得到一個密令，讓他們組織先遣隊，在3月26日前渡過烏江向貴陽前進。
紅軍的行動顯得詭異莫測，突然離開黔北南下貴陽，其中必然有蹊蹺。
原來，紅軍截獲了蔣介石3月24日將要到貴陽督戰的重要情報。肖鋒，1935年3月20日在他的《長征日記》里記載：「據師通報，蔣介石來到貴陽督戰，敵人新的進攻又開始了。」毛澤東決定利用這個消息，大膽一搏，直搗貴陽，威脅蔣介石本人的安全，從而促使整個戰局發生大轉變，進而掌握主動權，跳出敵人的包圍圈。
整個策略的關鍵是要讓蔣介石繼續相信：紅軍仍舊滯留在烏江以北，無路可逃。——紅軍這些天的行動變得秘密而小心謹慎。東渡赤水河的命令在最後一刻才下達，「野戰軍秘密、迅速、堅決地行動，出敵不備，折而向東」，「渡過赤水河東岸，尋求機動」。為了防止泄密，軍委在下達的一切命令中都用到了「尋求機動」，這個模糊的字眼代替了紅軍真正而確定的目標：佯攻貴陽。
紅軍若是打草驚蛇，蔣介石取消貴陽之行，或者把分散的兵力調回一部分保衛貴陽，那麼，毛澤東靈活多變的計畫就不可能成功。
3月21日、22日，紅軍主力第四次渡過赤水河，小心翼翼地向烏江靠攏。紅軍一小部則繼續向黔東北佯動，掩護主力的行動。
3月24日傍晚，蔣介石一行到達貴陽。
3月31日，紅軍主力南渡烏江。
4月2日，紅軍前鋒逼近貴陽。
蔣介石可能沒有想到，毛澤東決定將計就計，利用他的貴陽之行，出其不意，攻其不備。
——後來發生的事情：紅軍聲東擊西兵臨貴陽，連環計里調虎離山威逼昆明，最後虛虛實實巧渡金沙江，都顯示出毛澤東高超的指揮才能。
1961年，英國的蒙哥馬利元帥來華訪問，他稱讚毛澤東指揮的遼瀋、淮海、平津三大戰役，可與世界上任何偉大的戰役相媲美。毛澤東卻出人意料地回答：「三大戰役沒有什麼，四渡赤水才是我的得意之筆。」