高崗與劉少奇之間的意見分歧萌芽，最初可追溯到延安時期。高崗對《關於若干歷史問題的決議》中劉少奇是「白區正確路線代表」提法和「七大」抬到二把手有看法。高崗是西北紅軍和陝甘寧邊區創始人之一，謝子長、劉志丹犧牲後，倖存下來的他被樹為西北黨和人民領袖，上自中央下至老百姓中，他威望很高，被譽為「西北星辰」、「西北人民救星」、「西北燈塔」、「創造了豐衣足食的邊區」，毛澤東親筆題贈「勞動模範」獎狀，並稱為「成熟的馬列主義者」，光輝燦爛的光環桂冠披掛一身。張聞天、毛澤東、朱德、任弼時等中央領導支持高崗的工作，高崗也沒有辜負黨和中央領導的希望，他竭盡全力把陝甘寧邊區建成了全國抗日、民主、統一戰線模範根據地。
高崗對毛澤東主席的決策不折不扣，堅決貫徹執行，對毛澤東思想領會深刻，實踐中運用自如；毛澤東對高崗非常信任、器重，同屬「農民的兒子」、「山溝里的馬列主義」，形成天然非同一般的關係，結為親密戰友。1936年9月，毛澤東在保安召開的政治局擴大會上當著高崗(高列席)的面說：高崗同志能獨當一面開創工作新局面，在得不到中央指示的環境下，他一切都是正確的，不斷前進，我們幹革命，就是要高崗這樣的同志。
延安整風審干期間，劉少奇主持審干委員會工作，具體工作由副主任康生、彭真抓。閆紅彥反映高崗「兩次脫逃」和男女作風問題，經查對「脫逃」不是事實，劉少奇仍將閆紅彥反映材料交中央存入檔案。北平軍人反省院拒絕寫所謂「反共啟事」之一的韓培義在國共二次合作出獄後，任某團政委。1943年韓到延安中央黨校二部學習，發現以化名寫「反共啟事」的薄一波(原是監獄支書)等人當了大官，他向中央反映。在整風審干中，審干委員會主任劉少奇、副主任康生決定給韓培義扣上了反中央的帽子，並給留黨察看處分。韓一直不服，繼續申訴，又以精神病被送進精神病院，韓仍抗爭。高崗聽到此事有看法，認為寫「啟事」的人整拒寫啟事的人不公平。在整風審乾和搶救運動中，高崗對劉少奇、康生有些做法不贊成，因高崗是審干委員會副主任，產生了些矛盾。
1936年春，劉少奇偕夫人謝飛，以商人打扮，騎騾子從瓦窯堡出發，由關中特委負責人張德生和談國凡等護送到臨潼，乘火車到北方局所在地——天津。他據北平地下工作者反映：北平軍人反省院關押著我們一批幹部，現在幹部不足，履行一個手續可以出來工作，劉同意遂向中央請示，中央同意劉少奇的建議，之後被關押的人除劉格平、韓培義等人拒絕寫「假自首」繼續坐牢外，薄一波、安子文、劉瀾濤等60多人先後按國民黨擬好的「反共啟事」上以化名簽名出獄，分配了工作。劉格平、韓培義等在「西安事變」後才釋放出來。填寫「啟事」的人在文革中又兜了出來並被定為「判徒集團」案，這些人都被整的死去活來，無一倖免。劉少奇在他的檢查中說，經過黨中央批准的，中央許多領導都知道。他承認他自己「有一定責任」。康生為把劉少奇打成「叛徒頭子」，派人威逼張聞天交待和作偽證，說明劉在北方局背著中央決定讓被押人「履行手續」出獄的，張聞天堅持申明中央知道此事。他為了避免涉及毛澤東，顧全大局，當時，他獨自承擔了責任，說此事是由他批准的(時張是總書記)。
黨的「七大」召開前，劉少奇負責主持起草黨章(草案)，草案里對有輕微「自首變節」行為的可以當中央委員和「工人階級與勞動人民的黨」提法。在「七大」準備委員會(即籌備委員會)上討論時，遭到高崗等反對而去掉。中央另有規定凡歷史有「自首變節」的不能重用。「七大」醞釀中委人選時仍有爭議，薄一波原擬為候補中央委員，有人提出不同意薄為候補委員人選，曾在北方局工作過的同志對北平監獄的事有看法，便向彭德懷、林彪、高崗等透露，彭德懷遂向毛澤東反映，實際此事毛澤東知道，也不便說明，所以，毛澤東堅持選薄一波為中央委員，局外人不知內情，高崗更不知原尾。此事傳到劉少奇、薄一波的耳朵里，給後來投下了鬥爭的陰影。1953年財經會議期間又將此事抖出來。對黨的性質，在七大以後很長時間，劉少奇仍堅持「無產階級和半無產階級」的觀點，並寫入第一次組織工作會議的決議里。第二次組工會上，張秀山發言再次提出批評。
中央初到陝北落腳，由於長征中損兵折將，北方局一些黨組織迭遭破壞，幹部十分缺乏。當時，日軍正向華北進犯的嚴峻形勢下，為保存幹部迎接抗戰，中央同意北方局的建議是無可非議的，要說有錯誤應由中央負責，不能推在建議者和執行者身上。假如關押到日軍打到北平，可能這些人就都沒命了。何況這些同志並未出賣同志，出獄後政治思想、革命精神都好，多數擔任重要領導職務。更何況，當時的形勢很複雜，國內主要矛盾發生變化，成了民族矛盾。中共已經和國民黨開始暗地溝通共同抗日談判。有人說在日軍進逼的形勢下，國民黨讓被押人員「履行」一個手續，也想放這些人出去。
自遵義會議到1943年3月前，張聞天是中央總書記，毛澤東是軍委主席，批准這批人出獄，是張、毛兩個核心人物同意的。後來，張聞天雖是總書記，實際不掌什麼權，自1939年後多半時間到陝北、晉西等地搞調查研究。中央日常工作任弼時主持，當然，決策者是毛澤東。從黨史資料看，1943年3月16日以前，中央的重要會議，毛澤東都是「出席」，3月16日至20日，中央政治局對中央領導班子進行調整，毛澤東身任三個主席即中央委員會主席、政治局主席、書記處主席，根據劉少奇提議授予「有最後決定權」。自此後，中央的會議都是由毛澤東「主持會議」，再未看到「出席」二字。也就是說，毛澤東在43年3月才名正言順的真正成為中共中央第一把手。從公開資料中看到，高崗在這年7月寫的紀念抗戰六周年的文章里首次提出「要團結在以毛澤東同志為首的黨中央周圍」。
黨的七屆一中全會選舉中央領導，劉少奇升為二把手。以毛、劉、周、朱、任為序組成書記處。七大未設常委，他們五人實際是常委。七大以前，陝甘寧邊區和抗日根據地只掛毛澤東、朱德畫像，毛、朱的名字家喻戶曉。七大閉幕後，延安新華書店依劉少奇意見，畫制中央政治局委員大像時，高崗不贊成，他在1945年7月西北局高幹座談會上對李卓然說有啥意思，骯髒的很，像我這樣大鼻子，老鼠牙，吃老虎眉臉，掛大像有什麼好看的。有人說似有針對劉少奇之意。
抗戰勝利後和土地改革中，高崗對劉少奇指導革命工作中有些看法，但沒有反對的活動。黨的七屆二中全會後，毛、劉在建國方向、路線方面逐步發生分歧和矛盾。高崗緊跟毛澤東路線，堅持執行七屆二中全會決議，這就難免捲入「分歧」其中，高崗認為劉少奇不成熟，掌握政策不夠穩，他只有白區工作經驗，沒有根據地工作經驗和軍隊工作經驗，「七大」把他抬的太高了，七大以來他犯了一系列的原則錯誤。劉、高主要有以下幾個方面的分歧：
抗戰勝利後，「雙十協議」和政協會議決議、停戰協議簽訂後，忠厚善良的中國人民以為和平可以實現了。毛澤東去重慶前，召開高級將領會議，他以高瞻遠矚的洞察力，告戒「全黨絕不要因為談判而放鬆對蔣介石的警惕和鬥爭」。準備打，毫不含糊。我們的方針是：「針鋒相對，寸土必爭」。他根據十年內戰和八年抗戰中的三次反共高潮的事實，明確指出，看蔣介石的過去，就知道他的將來，他的左手拿著刀，右手也拿著刀，我們照他們的辦法，也拿起刀來，「內戰不可避免」。這就意味著和平的希望有一線，和平也好，戰爭也好，中共決心要奪取天下，江山決不能落在獨裁者蔣介石的手中。國共兩黨爭天下，已經形成一山二虎之勢。
內戰爆發前，我們黨內的個別同志對這個至關重大問題認識不大清楚。高崗對毛澤東的告戒心領神會，堅決擁護。毛澤東的判斷和預見，正切合高崗對形勢和前途的看法，認識到蔣介石是絕不會放棄他的「一個政黨，一個主義，一個領袖」獨裁統治中國的美夢，而毛澤東是不會讓蔣介石獨裁天下的，只有握緊槍杆子，經過戰爭才能奪取政權，這是毛澤東告戒全黨的實質。
東北形勢正在起變化，國民黨軍隊大批開進東北。高崗等到東北後，對形勢作了認真分析，認定「獨佔東北」無可能了，提出先佔農村和鐵路兩側，建立鞏固鐵路兩側的農村根據地，整頓現有武裝，實行農村包圍城市的戰略方針。但是，劉少奇於45年12月7日，以中央給東北局發出指示電報指出：「利用冬學整訓十五萬野戰軍，建立二十萬地方武裝，以準備翌年春天大決戰為目標來布置一切工作。」北滿分局認為在短期內不忙於大量發展軍隊，要整訓好現有軍隊。同時，彙報了北滿的情況，對中央的電報指示提出「補充意見」。劉少奇為貫徹他的主張，1946年春支持彭真的四平決戰，使我軍受挫。因為短期擴大不