2000年之後，史玉柱的故事繼續波瀾壯闊。他自稱是一個「著名的失敗者」。在上海及江浙等地，他組建健特生物科技公司，帶領巨人集團的原班人馬重新創業，「腦白金」保健品暢銷全國。2001年1月，史玉柱通過珠海士安公司收購巨人大廈樓花還債，引發「還債新聞」；同年年底，他當選「2001年度CCTV中國經濟年度人物」。
2002年初，史玉柱推出維生素產品「黃金搭檔」，並於1年之後，將黃金搭檔生物科技公司75％的股權以12.4億元人民幣的價格出售給段永基領導的四通電子，史玉柱出任四通控股CEO。2002年和2003年期間，上海健特生物科技公司先後成為華夏銀行和民生銀行的股東。
2004年11月，史玉柱成立征途公司，進入網路遊戲產業。2006年10月，他宣稱《征途》遊戲單月贏利達到850萬美元，排名網易之後列行業第2名。
2007年11月，巨人網路在紐約證券交易所上市，融資8.87億美元。2008年7月，巨人網路斥資約5100萬美元現金收購社交網站51.的25%的股權。2009年12月，巨人網路在珠海投資成立南方研發總部基地，這是自12年前史玉柱敗走珠海後的第一次正式回歸。此外，史玉柱還與五糧液集團合作開發保健酒，與華誼兄弟合作投資3D電影。
史玉柱的經營風格至今仍飽受爭議，不過在投資戰略上他卻已變得非常的謹慎。他常常提及步步高創辦人段永平告訴他的一句話：「做企業就如同高台跳水，動作越少越安全。」2006年，他在接受訪談時說：「跟10年前、8年前相比，環境不一樣了，現在很多人還沒有明白過來，還認為這個老闆能發現機會、能把握機會是本事。中國現在的機會太多了，你不用去找機會，機會都會找上門來。所有這些失敗的企業都有一個共同的特點，就是沒能抵擋住誘惑，戰線拉得過長，以致最後出了問題的。」