終於還是敗了，吳三桂死後，吳集團不可逆轉地陷入大潰敗中，主力盡數退入雲貴。
雲貴是清軍最後的目標，也是吳集團最後的諾亞方舟。
康熙十九年（1680年）三月，將軍趙良棟奏請以湖廣、廣西、四川滿漢大軍分三路進取雲貴。約期八月底，諸路齊進，直搗雲南。康熙帝同意他的建議，開始調配軍隊。
失去雲貴，吳集團迎來的將是徹底的覆滅。困獸猶鬥，康熙帝深知，清軍面對的將是最血腥最殘酷的戰鬥。以往各個戰場上，一些皇室貴胄們所表現的散漫、沒有進取心，沒有擔當，讓康熙帝既氣憤又心有餘悸。面對這最後的戰鬥，他開始猶豫起來，是不是該改一改祖制，讓能者上，而讓庸才靠邊。
考慮再三，康熙帝決定，將順承郡王勒爾錦、康親王傑書、察尼等王貝勒都調回北京。回京後，勒爾錦、察尼及已故的尚善等王貝勒及其有關的一批將領都受到了嚴厲處分。
新任命的統帥如下：
第一路即中路，統帥為「定遠平寇大將軍」貝子章泰。他是饒余親王阿巴泰之孫、博和托之子。順治八年（1651年）封鎮國公，同年晉封固山貝子。九年，襲父爵，仍為貝子。吳三桂叛後，隨大將軍貝勒尚善，參贊軍務，以敢戰善計謀屢立戰功。康熙十八年十一月，康熙帝命安親王岳樂解印回京，即以章泰接替岳樂，命為「定遠平寇大將軍」。
隨後康熙十八年十二月，湖廣總督蔡毓榮被任命為「綏遠將軍」，總轄常德、武岡等處所有各省調撥官兵及湖廣全省綠營兵馬。總督董衛國、周有德、提督桑額、趙賴、周卜世，俱聽其節制。湖南現有文武官員聽其遴選，攜赴軍前調用。有功者，可具疏奏聞，論功行賞，如有臨陣退縮、運糧違誤者，副將、知府以下各官即以軍法從事，副將以上各官，可指名飛章參劾。此路大軍都到湖南沅州集結，由鎮遠一路取貴州。
第二路統帥為賴塔，他是額駙康果禮第四子。吳三桂叛時，他以都統被授為「平南將軍」。先至浙江平叛，後至福建、廣東等沿海地區駐防，屢次立下戰功，為康熙帝所賞識。於康熙十九年（1680年）九月授為「征南大將軍」，統領廣西滿漢大軍及選取駐廣州清軍精銳、原屬平南王藩下的部分官兵，由廣西南寧出師，速取雲南。
第三路統帥為「勇略將軍」趙良棟。他以「勇略茂著，操行廉潔」，深得康熙帝的歡心，於康熙十九年正月末，授予雲貴總督仍兼將軍，統領四川與陝西滿漢及綠營兵，由四川分兩路進兵，先取遵義，後進貴州。
此番征討雲貴，清廷共調滿漢官兵合計四十餘萬，這差不多是清廷整個武裝力量的半數了。康熙帝考慮到雲貴山地多的地理特徵，指示行軍作戰皆由綠營步兵居前，滿騎繼後。他啟用漢官蔡毓榮征雲貴，由他節制漢兵先進。
兵力上，清廷處於絕對優勢。由於接連遭受重創，吳集團此時的兵力只剩下十多萬。在康熙十四年時，留守雲南的郭壯圖竟因兵員緊張，不得不「括庄民為兵」。
經過充分準備，康熙十九年九月二日，清軍各路大軍，如期進剿。湖南一路的統帥，大將軍章泰奏報：他所屬部隊已在沅州完成集結，決定由蔡毓榮等帶領綠營兵，兵分三路，於九月十二日從沅州出發。他本人將率滿漢兵於十八日隨後啟行，共取貴州。康熙帝批准此計畫。同時通知廣西、四川各將軍、總督等出征將官，「俱令如期速行剿賊。」
清軍即將發動總攻之時，卻出了個意外。原本已平定的四川，又發生了叛亂。四川的叛亂是為了牽制清軍，本意還在於保住雲貴。主謀是郭壯圖，他派胡國柱、馬寶、王會、高啟隆、夏國相等將領，突襲了四川的清軍。原本吳軍已明顯處於劣勢，被清軍打得只有招架之功。但正因如此，清軍也放鬆了警惕，以致於吳軍偷襲得手，連續攻佔瀘州、敘州、永寧、建昌、仁懷等地。原本已降清的譚洪、彭時亨等將領，又率部再次叛清。夔州府百姓也隨之而叛，譚洪率眾至巫山，據守萬縣。
四川形勢的反覆，讓康熙帝非常震驚，他除了敕令四川當地駐軍平叛，還從進攻雲貴的大軍中，緊急抽調出部分滿漢軍對付叛亂。他派徐治都等將官會同將軍噶爾漢等部，速赴夔州，執行剿賊任務。另遣將軍王進寶等前往鎮守戰略要地保寧，兼守漢中諸處。譚洪、彭時亨在攻佔永寧諸處之後，又攻陷涪州，兩軍合而為一，進至保寧附近地區，切斷四川清軍後勤通道。康熙帝派遣陝西總督哈占速增援保寧，但哈占以兵力不足為由，再請援兵。康熙帝指示護軍統領佟佳等速往應援，甘肅巡撫、提督分兵固守略陽（陝西略陽）、陽平各處。四川大好局面，竟被如此搞砸，康熙帝痛斥守川諸將畏怯瞻顧，不竭力剿御所致。
四川的再度叛亂，顯然打亂了從四川進軍雲貴的戰略計畫。出征雲貴的趙良棟部，被改了任務，專力於平息譚洪等人的叛亂。好在清軍兵力充沛，康熙帝兩手同時抓，督令章泰、蔡毓榮、賴塔等仍按原定日期出師。
康熙十九年（1680年）九月十二日，蔡毓榮部自沅州率先出師。沅州靠近貴州東部的湖南境內，有一河，名沅水（貴州境內段稱沅河），可從沅州直通貴州鎮遠。清軍便藉助這條水道，迅速進入了貴州境內。在同後繼部隊大將軍章泰部會合後，他們一起向鎮遠進發。守城的吳軍將領張足法、楊應選等，沒有選擇抵抗，趕在清軍到達的前一天夜裡，悄悄撤退。清軍於十月十二日接收了鎮遠府城，派出輕騎兵西追，收復偏橋（鎮遠西）等地。
康熙帝以七百里加急，將指令發到鎮遠。他指示：「鎮遠至貴陽，道平坦，料賊不守貴陽，必據雞公背、鐵索橋諸處。各將帥、大臣等，務同心協力，以濟大事，速取貴陽，即分兵取遵義。」他同時特別提醒諸將：遵義是叛軍的後路，突入四川的吳軍，勢必退歸。因此，在川的各將領要乘勢長驅，蕩平疆圉。他還要求賴塔等部，統領廣西滿漢大軍，速進雲南。
章泰與蔡毓榮、董衛國、林興珠等按康熙帝的指示，督率滿漢大軍直奔貴陽。他們從鎮遠出發，先後攻佔清平等城鎮，並於十月十七日大敗吳將韓天福部，奪取了平越州，同時還收復平越西的新添、龍里（今仍名）兩鎮。貴陽已在眼前。章泰、蔡毓榮部，顧不得休息，急行軍開進。於二十一日直抵貴陽城下。
在清軍向貴陽進發時，吳世璠急召夏國相、高啟隆、王會等，速從四川回援貴陽。令馬寶、胡國柱等繼續在四川作戰。但吳軍增援部隊還未趕到，清軍已進至貴陽郊區。吳世璠大驚，在叔父吳應期，將領劉國炳護送下，乘夜撤退回昆明。貴州省城貴陽就這麼落入清軍之手。吳世璠的大臣，位居侍郎之職的郭昌，及原任清提督李本琛，同大小文武官員一併投降。
章泰率部繼續進攻，於十一月初，先後奪取了安順、石阡、都勻、思南等城。平遠（織金）知府鄭開樞等獻平遠城歸降。十日，清軍又攻下永寧州，突至雞公背。一萬三千餘吳軍見守住無望，便焚燒盤江鐵索橋後，撤走。盤江鐵索橋是雲貴間的咽喉，若被清軍奪取，便可長驅直入，殺至昆明城下。普安土司龍天佑、永寧土司沙起龍、禮廷試等歸順清軍，為表誠意，他們主動提出，願為清軍架設浮橋。
貴州似乎拿下的較為輕鬆，章泰、蔡毓榮等在貴陽休整了月余，已感無聊，正在等候新的命令。命令沒等到，卻等來平遠府被吳軍攻下的消息。這是吳世璠的傑作，他命高啟隆為大將軍，會同夏國相、王會、王永清、張足法等，共兩萬人馬，出奇兵，一舉攻陷平遠府。清大將穆佔率部反攻，於康熙二十年正月二十二日將吳軍擊敗，高啟隆敗逃，王會等率領部下投降。平遠府再次被收復。康熙帝再次督促，速取雲南。清軍浩浩蕩蕩開赴昆明。
吳世璠逃回雲南後，他的叔父吳應期向他發牢騷，把失敗的一切責任，都推到方光琛身上，稱其為「首禍」。吳世璠雖然年輕，倒是比這位叔父更有成色，他沒有怨天尤人，而是兵來將擋，水來土掩，很有大將風度。從貴陽撤回雲南的路上，他收容潰散兵士，得了約兩千人。而吳應期則沒有回到昆明，而是在交水（今曲靖附近交河）駐紮，他竟然想在此重新集結部隊，但目的卻不是對付清軍，而是發動軍事政變。吳世璠的岳父郭壯圖此時在朝中握有實權，吳應期早就看他不順眼，覺得此人能力缺乏，吳政權掌握在他手中，必要壞事。但他卻不想想自己並不比那郭強多少，可謂半斤八兩，並且那八兩還不是指他。他的如意算盤，此時已被郭壯圖掌握，郭乾脆給他來了個先下手為強。他讓手下心腹率兵假裝增援貴州，到了交水後，借慰勞軍隊之名，將吳應期騙來，當場用繩索勒死。得知吳應期的死訊，郭壯圖又立即在昆明把吳應期的兩個兒子吳世琚和吳世珵一併勒死。
這個郭可謂不善，雖然是吳應期先想向他動手的，他的舉動有自衛的意味。但吳應期畢竟是當朝皇叔，不是他這個國丈可以隨意處決的，更何況吳應期的兩個兒子並沒有參與陰謀，他們與皇帝吳世璠是堂兄弟，