吳三桂北伐，第一個目標便是貴州，這裡是他傳統的勢力範圍，當地軍政官員幾乎全部歸順。
吳三桂命胡國柱留鎮雲南，而他親自率部奪取貴州，於康熙十二年十二月二十八日趕到貴陽。此之前，在貴州提督李本琛的配合下，馬寶已先行入城。
貴州提督李本琛是甘肅西寧人，原明朝總兵官高傑的外甥。他原先是總督洪承疇的部下，官至游擊。明亡後，弘光政權大學士史可法推薦他為總兵，隸屬高傑。後來，高傑被李定國殺害，便任命他為提督，統其部屬。順治二年，豫親王多鐸南征，李本琛率所部十餘萬人降清，以原職隨大軍渡江。平定江南後，他回到北京，被劃入漢軍正黃旗。順治十年，他隨洪承疇再次南下，協助洪經略五省。順治十二年，加右都督，充任左標提督總兵官。順治十四年，隨洪承疇攻取貴州。順治十六年，經洪承疇推薦，被任命為貴州提督，特加太子太保銜，以示朝廷的恩寵。在吳三桂主政雲貴後，兩人關係較為密切。當吳三桂辭請雲貴之職時，此人還特地向朝廷上疏，陳述吳三桂功績，懇請朝廷繼續留任吳三桂。
作為貴州的軍事長官，李本琛的歸順，不僅極具軍事意義，政治上也有重大影響。吳三桂一到貴陽，就封他為「貴州總管大將軍」之職。
隨李本琛之後，貴州巡撫曹申吉也投了吳三桂。此人是山東安丘人，於順治十二年中進士。先授庶吉士，再改授內翰林院國史院編修，充任日講官。此後，又外任多職，至康熙六年被提升為禮部侍郎，九月調任吏部右侍郎，次年，外放貴州巡撫之職。
除上述兩人之外，黔西鎮總兵官，遼東人王永清也叛清投吳。有賴於這些人的鼎力配合，吳三桂取貴州，可謂兵不血刃。
康熙十三年（1674年）開始，吳三桂正式稱「周王」，廢棄康熙年號，改周王元年。同時將原有清朝貨幣回爐重煉，自鑄新幣，名曰「利用通寶」。
雲貴原本就是吳三桂的地盤，控制這兩地，嚴格上說並不能算是什麼勝利。吳三桂深知這一點，沒有猶豫，繼續揮師北上。他先派馬寶、張國柱等由貴州進軍湖南。令王屏藩進川，再攻陝西。馬寶所部從鎮遠進入湖南境內，到達清浪衛，逼近沅州（湖南芷江）。此處是貴州進入湖南的要地。在此之前，湖廣總督蔡毓榮，曾派彝陵總兵徐治都、永州總兵李芝蘭等率兵增援，但兩部兵馬遲遲未到。此時沅州只有總兵崔世錄所部，形勢危急。康熙帝緊急指示，要桑峨領兵火速趕往沅州，一定要守住沅州。但吳軍神速，未等清廷援軍趕到，便一舉攻克沅州，總兵崔世錄被俘。此一戰，清軍在澧州（澧縣）與辰州（沅陵）之間的交通線完全被切斷。
面對吳軍的迅猛攻勢，駐防長沙的偏沅巡撫盧震臨敵怯戰，擅自放棄長沙，退往岳州。康熙帝大怒，命拿下盧震治罪。為防止吳軍攻武昌，康熙帝命都統覺羅朱滿，領兵趕往武昌，加強防守，令其堅守不出。
在康熙帝的嚴厲督促下，清軍向荊州集結。前鋒統領碩岱部，於康熙十三年正月二十四日抵達荊州。護軍統領伊爾度齊、護軍統領額司泰，分別於二月初一日、初二日率部到達荊州。二月初六日，又有都統覺羅巴爾布，率部抵達荊州。此後康熙帝命令他們撥出部分兵力，加強常德（今仍名）的防禦。盧震雖然私自放棄長沙，不過吳軍卻未能及時趕到，所以此時，此地仍在清軍之手。長沙是武昌咽喉之地，又為武岡（今仍名）、寶慶（邵陽）州郡水陸要道，且接壤粵西，清軍沒有丟失此地，真是造化。
吳三桂大軍於正月十二日從貴陽開拔，二十日至鎮遠。他命總兵楊寶應進攻常德，而此人的父親楊遇明正住在城內。楊遇明是錦州人，與吳家算是故交。他在明朝時一直做到守備之職，後來降清。先被任命為山東萊州游擊，後因軍功升至副將。順治十二年，升任湖廣常德鎮總兵官。康熙元年，調任廣東新安鎮，不久就被提拔為廣東提督。康熙九年五月，他告老還鄉，在常德安家。而楊寶應在吳三桂藩下時，曾任雲南知府。吳三桂起兵後，他被任命為總兵官。這次攻打常德，有其父親做內應，打得十分順手，一舉拿下。守城軍士死的死，逃的逃。知府翁應兆，最終選擇歸順吳三桂。
二月初八，吳三桂命夏國相率部攻打常德以北的澧州。不過等他們趕到時，發現城頭竟然掛著和他們一樣的旗幟。正當他們納悶時，只見一「斥候」騎馬飛奔而出，這才知道，此地守軍竟盼了他們許久，如今終於等到他們。而同時清軍提督桑峨、總兵周邦寧率部趕到澧州城外，眼見城內城外，已是合兵一處，他們自知不是對手，只得先行退回荊州，向朝廷求援。
拿下澧州，吳軍張國柱率部攻克衡州（衡陽市），然後進攻長沙。偏沅巡撫盧震逃走後，長沙副將黃正卿、參將陳武衡也不想留在此地，但無奈他們是軍人，沒法像行政官員盧震那樣，容易找借口，所以只得留下守城，但兵力薄弱。吳軍已抵城下，城內軍士惶恐不已，士氣低落，屢有開小差者。康熙帝命吏部、兵部傳達他的旨意：「逆賊吳三桂虛聲恫嚇，以致巡撫盧震棄地潛逃，已行拏究。湖南文武各官仍能保百姓，固守地方，允稱盡職，事平之日，從優加典。」
皇帝的話說得很動聽，意思就是，只要你們能守住，必有重賞。要在平時，這幫大兵定能被感動得熱淚盈眶。可現在如此危急的孤城之際，封賞的承諾，能起多大的作用？可能大家想的更多的，是到時有賞，是否還有命領？
吳三桂大軍就在眼前，且正是用人之際。黃正卿、陳武衡這倆難兄難弟，一合計，還是吳老闆更靠譜。索性心一橫，決定跳槽，他們向吳軍獻了城池。
此番吳軍收穫不小，不但兵不血刃地取得長沙這塊戰略要地，並且原本配屬長沙清軍的兵船，也都全歸了他們。吳三桂的大將張國柱與夏國相進駐長沙。常德、長沙，扼湖湘之險，當水陸之沖。兩城一失，戰略優勢瞬時轉到了吳三桂一方。
打仗有時也和打牌一樣，有順風順水之勢。吳軍於二月間，日夜兼程，突然殺至（辰州）城下。守城的清軍見孤立無援，選擇了投降。
三月初，吳軍大將吳應期與張國柱以水陸大軍並進，攻打洞庭湖之濱重鎮岳州。大概「兵不血刃」是件很爽的事，這次他們先期就派人秘密潛入城內，進行策反。和參將李國棟談妥條件，對方把岳州獻了出來。
從康照十二年底吳軍首陷沅州，到次年康熙十三年三月，在三個月的時間裡，吳三桂大軍所向披靡，連續拿下沅州、常德、辰州、長沙、衡州、岳州等戰略重鎮。而清軍在軍事上是一敗塗地，毫無作為。吳軍所經之地，各府州縣官吏非逃即降。連清朝兵部都驚呼：吳三桂反叛以來，湖南綠營官兵多附賊。
至此吳三桂順利拿下整個湖南。
湖南人以倔強而聞名，而一江之隔的湖北人，則以精明著稱。面對將反清大業幹得風生水起的吳三桂，精明的湖北人自然也很希望入股。康熙十三年三月十五日，襄陽總兵楊來嘉在谷城（今仍名）宣布起兵，歸順吳三桂。此人是福建福州人，曾為延平郡王鄭經的都督。於康熙元年降清。康熙三年，被任命為湖廣襄陽（湖北襄樊市）總兵官。鑒於當時戰區漢人將領歸順吳三桂的不在少數，康熙帝對這位楊總兵開始不放心起來。他密詔大將軍順承郡王勒爾錦，要求密切監視其一舉一動。要勒爾錦加強襄陽的防禦，時刻提防楊來嘉。
康熙帝的預感還是蠻靈驗的，當吳三桂大軍攻下長沙時，楊來嘉與鄖陽（今鄖縣）副將洪福密謀，在谷城起義。後因襄陽方面有所防備，他們的計畫未能完全實施。
三月十九日，楊來嘉叛清後，曾與他合謀的鄖陽副將洪福也起兵反清。在此之前，康熙帝曾提醒兵部：鄖陽地介三省（陝西、河南、湖北），中多曠土，山谷拒塞，奸民易於嘯聚，可能有與吳軍相呼應的，或可能吳軍乘間進犯，特提升佟國瑤為提督，駐於鄖陽城內「彈壓」。
在洪福起兵反清伊始，他便率部圍攻鄖陽提督衙門。提督佟國瑤只得同游擊杜英，率三百餘名標下親兵，與數倍於己的對手激戰。靠著總督府的高牆，這三百多人竟堅持到第二天。洪福因怕清廷援軍趕來，沒有再打下去，先行撤退。
對於清軍來說，湖北的形勢還不算最棘手的，四川才是水深火熱之地。吳三桂起兵後，康熙帝非常關心四川的局勢。他考慮到四川與雲南接壤，吳軍必然來犯，他先調遣了西安將軍瓦爾喀，火速進川。指示他，凡自雲南入川的險要之地，俱行堅守。此後，康熙帝又命都統赫葉及瑚裡布、穆占，副都統廷布，率京營官兵趕赴四川。赫葉與赴荊州增援的勒爾錦同一天離京出征前，康熙帝親行告祭禮，出西長安門，目送兩人出征。又派內大臣，兵部、禮部諸大臣在郊外設酒餞行。如此高的規格，可見四川的重要性，及在康熙帝心中的地位。
而在赫葉等動身之時，四川巡撫羅森發出告急文書到京，報告全川軍心不穩，許多人暗藏歸順吳三桂之意。康熙帝得此消息，心急如焚