吳三桂已經離開四川前往漢中，此時原本已被搞定的四川又出現了反覆，成都、嘉定等地又被南明永曆政權殘餘力量所控制。先前在保寧擊敗劉文秀部後，吳三桂曾向朝廷首議進取成都，以為根本。即在成都省會之區，首立根本，設以重兵，有賊拒戰，無賊則耕，根本既立，庶可漸次進取。順治帝大為讚許，稱讚他「真為國家久遠之計」。但是順治帝同時又表示：「大軍駐紮成都，路遠民稀，錢糧轉運維艱，眼下不宜採取此計畫。」他要吳三桂與李國翰暫回漢中，他所屬的四城壯丁，移至沔縣（陝西勉縣附近）一帶分駐。
順治十二年（永曆九年，1655年）四月，四川巡撫李國英上奏：「雲南、貴州還未平定，徵兵轉餉，因一隅之地，而拖累數省已安之民，曠日持久，勢必坐而自困。以我強大兵力，還不能平定，不是我兵不強，糧餉不足，是由封疆之臣畏難避苦，利純功罪之念，先入於中，卻把憂患都推給了陛下一人承擔。」他指出，吳三桂與李國翰部現駐紮漢中，蓄銳甚久，應分道出兵，與已在湖南、兩廣的清軍，進行首尾夾擊，必殲敵之，從而徹底解決問題。因此他建議朝廷，命令吳三桂與李國翰先率兵駐鎮保寧，為各路之統領，派兵先取成都，次取重慶，以扼咽喉。此舉即為收滇、黔之張本。
李國英的奏言對吳三桂是很不利的，就差沒直接罵他了。
吳三桂知道此份奏摺的內容後，於七月十二日上疏，他聲辯說，取成都為根本之計的建議，是他最早提出來的，而李國英不過是剽竊了他的思路罷了。所謂畏避等論，不知他用意何在！同時他進一步說明自己的方略，以成都為根本，將來進取滇黔皆有基，而接濟亦可資一臂之力。這樣，守也可守，戰也可戰，操掌主動權，一勞永逸。若真如李國英所說的，駐鎮保寧一隅，恐非得算。同時為了表明自己的忠心與決心，他向順治帝提出堅決要求出征，由他率領在四川的各鎮官兵為前驅，進取成都、嘉定，待收復這兩地後，如讓他共守，他可把屬下官兵家口遷入成都；如命巡撫固守，他仍帶部屬回漢中。他還說，目下「南方多事，狡寇狂逞」，他不能安居漢中。如「皇上不以臣為無用」，請下命令，獨當一面軍事，「臣何敢辭焉！」他要求朝廷早定機宜，他隨時聽候召遣。
看了吳三桂的奏摺，順治帝在心中還是認同的。
但做皇帝是需要些政治手腕的，不會輕易表明自己的態度。順治帝對吳三桂與李國英兩方的意見，並沒有拿出一個明確態度。他將李國英的奏文交付「所司密議」，卻遲遲未見拿出具體方略。不過對於吳三桂，他還是給予了安撫，他下詔稱：朝廷慮及路遠民稀，轉運糧餉艱難，還不打算讓吳三桂攻打成都，至於雲貴，還要視以後的形勢再定。因此，他要吳三桂安心駐紮漢中。
順治十三年，形勢基本穩定，清廷基本控制了全國。此時雲貴的永曆政權和東南沿海的鄭成功部還在繼續著抵抗。這年四月，正如都察院左副都御史魏裔介指出的：「天下民生所以不安者，以雲貴有孫可望，海上有鄭成功也。」足見孫、鄭兩人的勢力與影響之大。不過令人沒想到的是，次年即順治十四年（1657年）九月，南明永曆政權秦王孫可望攜妻奔赴長沙，向五省經略總督洪承疇投降。順治帝寬恕了他以往的反清行為，並且給予了很高的封賞。趁著這個大好機會，順治帝決定最後徹底消滅永曆政權。吳三桂出征貴州、雲南的時機到了。
偶然中從來就存在著必然。孫可望投降原來事出有因，這南明政權雖偏安一隅，但其中卻是山頭林立。即使被清軍追著打，形勢非常危急的情況下，這內鬥也從來沒停止過。親父子親兄弟，在權力面前都難免撕破臉，非你死即我亡，更何況所謂的結義兄弟呢！孫可望投降事件還真就跟他的結義兄弟李定國有關。
當年，這兩人被張獻忠收為義子，也一併改姓了張。同時被收為義子的還有艾能奇、劉文秀。這孫可望天生機靈，很善於揣摩張獻忠的心思，再加上自身也確實有能力，處理任何事情都是井井有條，滴水不漏，所以格外受張獻忠器重，被列為長子。後來，張獻忠封孫可望為平東將軍，李定國為安西將軍，艾能奇為定北將軍，劉文秀為撫南將軍，這四人同為張獻忠義子，彼此皆以兄弟相稱，張獻忠的部下都尊稱這四人為「帥主」。
張獻忠戰死後，這四人自四川經貴州，進入雲南。他們招降世守雲南三百餘年的原明朝黔國公沐天波，進而控制了整個雲南。此時他們又恢複自己本來姓氏，自封王號：孫可望自稱「平東王」、艾能奇稱己為「定北王」、李定國則稱「安西王」、劉文秀號「撫南王」。這四人不分伯仲，實力相當。孫可望心大，很想成為眾諸侯之盟主，但李定國偏偏不服氣，很多事上都與孫可望對著干。這讓孫可望很是不爽，很想找個機會把李定國給收拾了，從而樹立自己的權威。
一次在演武場上，在全軍面前，孫可望以李定國對自己不敬為借口，下令將其責打一百軍棍。事後，孫可望還想玩玩「恩威並施」的政治手腕，親自到李定國家中，好言相勸。原本都是一方諸侯，誰也強不過誰，誰也低不過誰，沒有絕對的壓制他人的實力，玩「恩威並施」結果只會恰恰相反。孫可望在李定國家中的拙劣表演，極大地刺激著李定國，他將此視為「奇恥大辱」，內心涌動著更大的仇恨。不久以後，這兩人都降了永曆政權。孫可望被封為「秦王」，李定國被封為「公爵」。一是嫌自己爵位低，不服，二是想讓孫可望難堪，李定國對永曆帝稱：「我等無尺寸功，何敢受朝廷之封！」這一招，將了孫可望一軍，這孫可望對爵位受也不是，不受也不是，兩人之間的矛盾與仇恨從此更大了。
總體來講，李定國的能力並不在孫可望之下，但孫可望始終對李定國百般壓制。而李定國取得桂林大捷後，孫可望很是妒忌。李定國因有政治資本，對孫可望的壓制，反抗得比以往更為堅決。孫可望終於忍不住下了殺心。他約李定國到沅州喝酒，企圖在酒宴上一舉幹掉李定國。不料未等他動手，便走漏了消息。李定國長嘆：「本欲共圖恢複，今忌刻如此，安能成功！」後率部前往廣西。孫可望殺人不成，惱羞成怒，他獲密報，李定國駐兵柳州，遂派馮雙禮率三萬精兵企圖偷襲。不料李定國燒糧草而走，回師擊敗追兵。
孫可望自投入永曆政權，仗著自己的實力，一向飛揚跋扈，把持朝政。一度甚至做起了皇帝的美夢，他授意手下，逼永曆「禪位」給他。後雖由於朝中其他勢力的聯合阻撓，未獲成功。但他仍一意孤行，陷害忠良，為所欲為，自設內閣，自鑄大印。永曆八年三月，永曆帝因懼孫可望加害，傳密旨，令李定國統兵入衛。但消息泄露，孫可望大怒，與部下馬吉翔、龐天壽等密謀，以永曆的名義，下達旨意，把參與其事的以大學士吳貞毓為首的十八人全部判為斬立絕。行刑之日，吳貞毓等十八人面不改色，賦詩以明心志。
翰林院檢討蔣乾昌詩云：「奸臣禍國從來慘，志士成仁自古愁；十載辛勤為報國，孤臣百折思憂時。」
大學士吳貞毓詩云：「……擊奸未遂身先死，一片丹心不肯休！」
最後這十八人向在場眾官員拱手道：「我們去了！中興大事就交付各位了。但各位都要忠於朝廷，切不可附龐天壽、馬吉翔賣國，我們雖死猶生！」說完，引頸受刑。觀者無不垂淚泣涕。
順治十三年三月，李定國奉永曆密詔，突襲安隆府，擊敗孫可望部，奉迎永曆帝，前往雲南，以昆明為「滇都」。永曆帝以護駕有功封李定國為晉王、劉文秀為蜀王，其他有功人員都一一得到封賞。
孫可望吃了大虧，很是不甘心，於次年（永曆十一年，1657年）八月，率全部兵馬共計十餘萬，開赴雲南，欲與李定國決一死戰。誰料劉文秀、馬惟興與白文選等已與李定國約為內應，臨戰時，陣前倒戈，孫大敗而逃。到三水時，隨從人員僅剩二百餘人，至貴州時，孫可望左右皆叛，隨從僅僅騎兵十餘人。劉文秀、白文選率兵追趕，孫可望感到自己此時已是窮途末路，無奈之下，只好降了清。
據偏沅巡撫袁廓宇奏報：當孫可望被李定國擊敗時，已派遣部將程萬里等人前往清軍聯絡，並「請兵復仇」。而當孫可望前往投奔清軍，行至沙子嶺時，被南明總兵楊武伏擊，幾乎被活捉。清軍聞訊，前去增援，孫可望才僥倖逃脫，攜妻逃入清軍營中。此次戰鬥，招降南明總兵、都督二十二人，太僕寺卿官員一人，副將、參將、游擊等將官一百餘人、內官二十二人、兵丁家口五百餘人、馬五百餘匹。十一月五日，孫可望與妻子及隨行屬官百餘員與兵數千人至保慶（湖南邵陽）投降，受到當地清朝官員的優禮相待。然後，把他們護送到長沙，總督洪承疇接受了他們的投降。
十二月初六日，洪承疇將此事及「安插事宜」向朝廷作了報告。孫可望為表示他降清的決心與誠意，於十二月十日率部在長沙集體剃髮，並將他攜帶的「秦王之寶」鍍金銀印一顆上交。洪承疇按清廷儀制，發給眾人帽袍帶靴。十