1927年，宋美齡與大權在握的蔣介石結婚。時論認為這是一樁「金錢與權力」結合的「政治婚姻」。
他們結婚後才一個星期，由於南京政府請蔣介石重新擔任總司令的職務，宋美齡就隨蔣介石來到了南京。
1927年的南京遠沒有1937年的南京那樣漂亮整潔。那時還是一片令人疾首蹙額的混雜景象，蕭索凄涼。在初到南京的幾個月里，他們的居處是非常簡陋的，有時連街道都成了政府人員的辦公地點。這裡沒有那種通常五光十色的社交場合。蔣介石就是把他的新娘帶到了這樣的一個地方，他們將在這裡安家，直到蔣介石率領部隊重新開始北伐。
雖然宋美齡到過許多地方，但是僅限於天津、上海和廣州幾個大城市。用她自己的話講，一直是「愜意而又舒適的。」住在南京對她是一種磨練，一種她這個階層的絕大多數婦女所不願經受的磨練。南京政府官員的太太們沒有一個前往南京定居，她們寧願留在上海，讓自己的丈夫偶爾得空去探望她們。
宋美齡說：「南京當時只能稱得上是一個帶有一條所謂寬路的小村莊。馬路也是如此之窄，……南京所有的房屋都是那樣簡陋、陰冷，令人難以忍受，惟有教堂例外。」
1928年1月，宋美齡離開了有暖氣的現代化上海寓所，在中國內地的一個「冰窖」
里安了家。
雖然兩人的感情在婚後才開始培養，但在公開場合，誰都不難看到兩人親密扶持的景象。
大約10年，宋美齡經常是在旅途上奔逐的，她的足跡，踏遍了全中國。並且，宋美齡還擔任起丈夫的外交顧問，以自己西學的知識，完善丈夫的空軍建設，並結交歐美列國。
這對別人眼中的政治夫妻未必沒有浪漫情感。
1934年除夕，蔣介石夫婦在福建浦城郊外山中散步，發現了一株怒放的白梅。蔣細心折了幾枝梅花，晚上點起紅燭時，把梅花放在一個竹筐里送給宋，作為新年禮物。宋美齡於是對旁人說：「你們或許明白我何以願意和丈夫在前線共嘗艱苦。他具有軍人的膽略，又有詩人的溫柔呢！」
1936年西安事變爆發後，一時間人心惶惶，戰雲密布，南京國民政府大亂。在如何營救蔣介石和如何對待張、楊的問題上，出現了主戰、主和兩派的分化。主戰派不顧宋美齡的反對，偷偷調兵準備轟炸西安。而宋美齡以她的果斷和睿智，極力緩解國民黨各個方面的緊張關係，不懼兇險，排除阻撓，隻身飛赴西北。
當宋子文先前去西安時，她曾委託其兄對蔣介石說：「如子文三日內不回京，則必來與君共生死！」宋美齡親自去西安的時候帶了把槍，很有烈士態勢。當時，她對身邊人說，「如果有人對我無禮，就請打死我。」上演一出「美人救英雄」
的壯劇，贏得世人廣泛的尊敬。
宋美齡後來曾回憶，蔣介石在西安被張學良囚禁，當宋美齡趕到西安看他時，「他驚詫得以為我是一個幻影」。
「在他稍微安定之後，他給我看那天早晨他所讀的經句中的一句『耶和華在地上造了一件事，就是女子護衛男子。』」大眾欽佩她的膽量之餘，也終於明白，她與蔣介石同死生，共患難，光有勇氣，沒有愛情是絕對講不通的。
蔣介石退守台灣時，宋美齡已經年屆五十又二。1950年元月，正在美國的宋美齡離開平靜繁華的美國紐約，回到丈夫身邊。此時的蔣介石，已經是失敗命運無可挽回的楚霸王，看來宋美齡是要做他的虞姬了。上世紀50年代初，無疑是台灣局勢最緊張，地位最模糊曖昧的一個階段。如果宋美齡是一個善於臨陣脫逃的人，她大可不必去台灣，但她毅然決然地去了，隨時準備以身相殉。如果宋美齡當初嫁給蔣介石只是為權，那麼恐怕這時的宋美齡則對蔣介石已有了真情，已動了真情。患難見真情。
撤居台灣後，宋美齡與蔣介石之間相依為伴的情感色彩倒佔據了主要地位。
蔣介石與宋美齡的生活都相當有規律。蔣介石每天早晨6時整起床，每天清晨蔣介石起床時，總是拿著一支鋼筆手電筒，躡手躡腳地摸進盥洗室，不想吵醒入睡才二三個小時的宋美齡。他大約要做一個小時的體操，邊做邊唱「國歌」。到7時，他會自動停止唱歌，而士林官邸的服務人員也以「總統」的不唱作為開飯時間，這時，宋美齡總是兩眼惺忪而又準時地出現在飯廳里。她的習慣是每天夜裡一二點才睡，先睡幾個鐘頭，爬起來陪蔣介石吃早飯，吃完早飯，等到8點鐘老蔣上班，再回去補睡兩三個鐘頭，這就是官邸里人所共知的「回籠覺」。
中午12點，兩人開始吃午飯。蔣介石吃米飯，再加幾樣可口的家鄉菜，每個禮拜還要吃只燉母雞。宋美齡則是以牛排、豬排為主食。在皮膚病發作期間，她只喝牛奶，外加雞蛋。吃午飯時，是夫妻倆交流最多的時候，孫兒孫女及曾孫女是談話的主要內容。
來自浙江鄉紳家庭、受過「武士道」精神教育的蔣介石與出生於豪門望族、受過洋化家庭熏陶和標準美式教育的宋美齡在生活習性上自然有很大距離，不過，長期的夫妻生活倒使他們能相互容忍、體諒，更多的時候是蔣介石向宋美齡讓步。
宋美齡會抽煙。但蔣介石上世紀20年代初就酒、煙、茶不沾。他尤其反對自己的下屬特別是軍人抽煙。他有個邏輯：會抽煙的人必然會逮著機會就抽鴉片，抽了鴉片不是敗家喪產，就是想辦法巧取豪奪，到最後身家性命難保。因此，蔣介石的下屬，除了陳布雷外，誰也不敢當著蔣介石的面抽煙。
蔣介石知道宋美齡抽煙，儘管沒有明確地反對，但宋美齡對此還是謹慎小心，一是絕不當著蔣介石的面抽煙；二是絕不在大庭廣眾特別是參加重要活動時抽煙；三是在自己的書房和私人小範圍的聚會時抽完煙去見蔣介石之前，要洗盥一番，去掉煙味；四是只抽女性抽的那種清香柔和型的香煙。正因如此，蔣介石從來沒有因為抽煙的事與宋美齡發生過口角。
年輕時代的宋美齡喜歡跳舞，從小就在美國長大的宋美齡，對跳舞頗有嗜好，不足為奇。自從同生活刻板、了無情趣的蔣介石結婚後，情況就有些不同了。因為跳舞也曾引起過夫妻間的一些矛盾。但到台灣後，這樣的糾葛就再也沒有發生過。一方面宋美齡年過半百，對跳舞的熱情不復當年；另一方面，蔣介石絕對不允許在士林官邸搞什麼舞會。他們一輩子也沒有培養出這種共同興趣。
宋美齡對音樂尤為熱衷。在台灣的日子裡，官邸通常會在下午以後，請副官放些古典音樂，這些古典音樂基本上是些節奏輕緩的輕音樂。如果蔣介石不想聽的話，宋美齡就在自己書房放低音量聽。由於受西方文化的影響，宋美齡偏愛西洋音樂，蔣介石喜歡一些「國劇」和紹興戲之類的戲曲，一中一洋，涇渭分明。
蔣介石聽音樂的習慣就是被宋美齡逐漸培養起來的。每天休息前，蔣介石和宋美齡總是叫侍從人員放留聲機音樂，夫妻共賞，看起來很有些琴瑟和鳴的味道。
和所有夫妻一樣，這對顯赫夫妻的感情，在晚年更濃更純。20世紀70年代後，蔣宋的感情發展到了一個新的階段。蔣介石把大量的公務交給蔣經國去處理，從而有了不少的閑暇。在士林官邸寬闊的花園裡，在花木掩映的山間小道上，人們經常看到蔣介石和宋美齡手挽著手，並肩漫步，低聲絮語。
在台灣，宋美齡以「第一夫人」的身份，一直參與著社會福利工作。某些場合，比如過聖誕節，蔣介石會陪著宋美齡一同到學校看孩子們表演。他們不是坐車進校園，一定要在門口停車自己走進來。他們手牽著手，很親密和愉快的樣子。演出時，兩人還不時地咬耳朵，這種親密是很難裝出來的。
蔣介石從患心臟病開始到1975年去世，有兩年8個多月左右。這段時間他一直卧床，幾乎沒起來過。從入院起，宋美齡就一直陪伴著他，在醫院裡沒有離開過一步，關愛之情可見。
1975年蔣介石辭世後，每天下午，宋美齡身穿黑色旗袍堅持去「榮總」和「國父紀念館」憑悼一番。離台赴美前夕，她發表《書勉全體國人》，稱結縭以來：「余與總統相守相勉，每日早晚總統偕余並肩一起禱告、讀經、默思；現在獨對一幅笑容滿面之遺照，閉目作靜禱，室內沉寂，耳際如聞聲咳，余感覺伊仍健在，並隨時在我身邊。」
蔣宋兩人在台灣20多年，總的來說相處融洽，但在一件事上卻鬧了個大彆扭。前台灣省「主席」吳國楨與蔣經國發生尖銳矛盾，被蔣經國在蔣介石面前屢屢指責，引起蔣介石的不滿。吳國楨看處境危險，開始想法出走，但簽證遲遲不能到手，只好向宋美齡求情。宋美齡動了惻隱之心，在她的幫助下，吳終於偕夫人遠走高飛。吳國楨在美國接受新聞界採訪時，出了蔣氏父子的洋相，蔣介石十分氣惱，令下屬調查是誰放走了吳國楨。經過一番調查，赫然發現主使人竟是宋美齡，部下只好請蔣自己去處理。蔣介石派人把宋美齡叫到書房，宋美齡知道蔣找她的