「元太祖蕩平西域，盡以諸王，駙馬為之君長，易前代國名以蒙古語」。元朝滅亡後，故元勢力仍然對西域有廣泛的影響力。為了最後消除故元在西域的勢力。限制後來的韃靼、瓦剌在這一地區的發展，朱元璋父子在努力經營東北的同時，對西域的經營也採取了非常積極的態度。明人稱此為「西控西域，南隔羌戎，北遮胡虜」。並將其比作漢武帝的「斷匈奴之右臂」。
馬文升(1426年)說：「我太祖高皇帝應天眷命，掃逐胡元，統一寰宇，凡四夷來貢者不拒，未來者不強。其於西域也亦然。真得古帝王馭夷狄之道矣。迨我太宗文皇帝。繼承大統，開拓疆宇，始招來四夷，而西域入貢者尤盛。」
首先，明朝不斷派出使節往西域諸部，兵科給事中傅安、郭驥，北平按察使陳德文，太監王安，鴻臚寺丞劉帖木兒，吏部員外郎陳誠，中官把泰、李達、郭敬，都曾先後出使西域。陳誠於永樂十一年出使，於永樂十三年回還，所歷哈烈、撒馬兒罕、別失八里、俺都淮、八答黑商、迭里迷、沙鹿海牙、賽藍、渴石、養夷、火州、柳城、土魯番、鹽澤、哈密、達失干、卜花兒凡十七地，著有《使西域記》，備言其山川風俗物產，使明朝對西域有了新的認識。
朱棣對西域各部族採取了種種懷柔撫綏的政策，爭取他們對明朝的歸附，至少是保持和平的通使通貢、來去自由的關係。永樂元年朱棣就對禮部臣說過：「自今諸番國人願入中國者聽。」永樂二年十一月庚戌，朱棣於奉天門「視朝，西北諸胡來貢。」禮部尚書李至剛說：「西北諸胡，陛下撫綏，皆以向化，邊境已寧」。朱棣說：「人恆言，以不治治夷狄。夫好善惡惡，人情所同，豈間於華夷？撫之有道，未必不來。虎至暴，撫之能使馴帖，況虜亦飢食渴飲具人心者，何不可馴哉！但有來者，惟推誠待之耳。」對於來經商者，朱棣主張「寧厚無薄」，「遠人慕義而來，當加厚撫納，庶見朝廷懷柔之意」。
西域的土官、頭目，故元官屬則紛紛歸附明朝，不斷來內地通使通貢。朝廷則給以王爵或令其為都指揮、指揮千百戶、鎮撫，給誥印冠帶以為臣屬。西域商人也紛紛來內地經商。西域所貢所市之物有玉璞、硼砂、碙砂、文豹、獅子、駱駝、名馬，馬匹是大量的。朝廷給來貢者以宴賞，賜以布匹、綿帛、衣服、瓷器、金銀、鈔幣，所貢之馬按等給直。
為了西域的經濟發展，如同內地一樣，朝廷還為其提供種子、農具，幫助其興修水利，使其安居樂業。
(一)哈密哈密是明朝經營西域的重點。明初，故元肅王忽納失里尚居哈密。洪武十三年，都督濮英練兵西涼，「出師略地通商旅」，忽納失里懼，「遣使納款」。洪武十四年哈密回回阿老丁來朝貢，朱元璋遣其往畏吾兒之地招諭諸番。洪武二十四年宋晟充總兵官與都督僉事劉真討哈密，斬豳王別兒怯貼木兒、國公省阿桑兒只等一千四百人，擒其王子別列怯部屬千七百三十人。「番戎懾服，兵威極於西域」。
永樂初，朱棣遣使臣亦卜拉金等齎敕往哈密撫諭，且許以馬入中國市場。哈密安克貼木兒遣人貢馬，朱棣命「分別等第」，「計直給賞」，以「厚往薄來」懷柔遠人。「凡進貢回回有馬欲賣者，聽於陝西從便市易」，並「約束軍民勿侵擾之」。
永樂二年六月，封安克貼木兒為忠順王，安克貼木兒乃元肅王忽納失里之弟，忽納失里卒，嗣為肅王。安克貼木兒遣使來朝請錫爵。朱棣說：「前代王爵不足再論，但今取其能歸心朝廷而改封之。使守其地，綏撫其民可也。」遂遣指揮使霍阿魯禿等齎敕封為忠順王。這樣，哈密改變了故元藩王的名號，正式進入明朝版圖。這是直接與北元爭奪哈密的鬥爭。安克貼木兒被封不足一年，就被「迤北可汗鬼力赤毒死之」。可見韃靼勢力仍在向西域滲透。朱棣命脫脫嗣位。脫脫為安克貼木兒兄子，於洪武二十四年宋晟討哈密時俘入中國。朱棣即位「求得之」，「撫養甚至」，永樂元年送還故地。脫脫嗣立，使哈密與朝廷的關係更密切了。脫脫曾為其祖母所逐，朱棣以脫脫為「朝廷所立」，降敕切責其「不顧禮法」，「不知有朝廷」。哈密顯然受到朝廷的管轄。
永樂四年三月丁巳，設立哈密衛，以其頭目為指揮、千百戶、鎮撫籌官，給印章，並設王府官。忠順王府設經歷、長史、紀善等官，以漢人庶僚周安。劉行、辜思誠等充任。王府官之設在夷姓諸王中是很特殊的，其制幾同於朱姓諸王。另外，給忠順王以金印，為其築王城，都與其他羈縻衛所不同。這既說明朝廷對哈密的重視，又說明其實際控制、管理的程度。哈密衛官員的設置也由朝廷掌握。永樂五年十二月甲午，朱棣敕何福曰：「得奏哈密指揮法都剌欲設把總官一員，以理政務。爾須度其可否，及當委用何人……宜審思熟計，具可否以聞。」朝廷的法令、詔書都要在哈密頒行，幾同內地郡屬。脫脫死後，永樂九年封免力貼木兒為忠義王。終永樂之世，哈密貢使頻繁往來。
嘉靖時兵部尚書胡世寧說：「昔者太宗文皇帝之立哈密也，因胡元遺孳力能自立而遂立之。借之以虛名，而我享實利者也。」雖非盡借「虛名」，而明實享其利。明人稱哈密為「諸番領袖」。其所處地理位置十分重要，「當西域咽喉」，「天方等三十八國入貢，必取道哈密。」明朝因而利用哈密「譯上諸番貢表，偵察向背」，「譯文具聞乃發」。另外，哈密東距肅州、西距土魯番各千五百里，「瓦剌達子在其北百里」，明朝控制哈密，「一以斷北狄右臂，二以破西戎交黨；外以聯絡戎夷，察其逆順而撫馭之，內以藩屏甘肅，而衛我邊郡」，對經營西域，進而對遏制瓦剌都發揮著重要作用。
(二)西番罕東、畢里諸衛洪武十年六月二十四日，朱元璋曾頒《諭西番罕東畢里等詔》：
奉天承運的皇帝，教說與西番地面里應有的土官每知道者，俺將一切強歹的人都拿了，俺大位子里坐地。有為諸般上頭，諸處里人都來我行拜，見了俺，與了賞賜名分，教他依舊本地面里快活去了。似這般呵，已自十年了也。止有西番罕東畢里巴一撒他每這火人，為什麼不將差發來，又不與俺馬匹牛羊？今便差人將俺的言語去，開與西番每知道，若將合納的差發認了，送將來時，便不征他。若不差人將差發來呵，俺著人馬往那裡行也者……有俺如今，掌管著眼前的禍福俚！
作為一個皇帝，朱元璋柔武兼施，只要他們承認了明朝的統轄權，便「賞賜名分」，「依舊本地里快活」，否則便出兵征討。
洪武年間逐漸在撒里維吾兒之地設立了安定(八年初立，十年叛廢，二十九年復立)、阿端(八年置，後廢)、曲先(後併入安定衛)、罕東(三十年立)諸衛。亦曾一度據有赤斤蒙古，並與沙洲通好。
永樂中，對該地區的控制大大加強了。恢複了曲先衛(三年)、阿端衛(四年)，新立了沙州衛、赤斤蒙古衛(二年置千戶所，八年置衛)。
(三)別失八里、哈烈、柳城、火州、土魯番、撒馬兒罕諸部，這些部族都與明朝保持了通使通貢的關係。洪武三十五年(建文四年)十二月甲寅，朱棣「遣使■詔諭哈烈、撒馬兒罕等處，並賜酋長織金文綺。遣使■詔諭別失八里王黑的兒火者，並賜之■幣。黑的兒火者，元氏之苗裔也」。著眼於爭取「元氏苗裔」，以固邊陲。
撒馬兒罕在諸部之西，即當時帖木兒大帝國主帳所在。以其主帖木兒為元朝駙馬，明人稱之為駙馬帖木兒。當時帖木兒已定中亞，威德正隆，「受群臣尊號曰成吉思可汗」，其志不在小。明朝派給事中傅安以威脅利誘說降天山南北，到撒馬兒罕為其所拘。帖木兒令人導傅安遍歷諸國數萬里山川以誇耀其國之廣大。帖木兒勾結故元宗室完者禿(本雅失里)欲圖東進。朱元璋怕元朝所留於涼州的大量回回與其串通生事，一次就遣歸撒馬兒罕千二百人。永樂三年帖木兒與完者禿合謀率二十萬大軍東征。朱棣聞訊令甘肅總兵官宋晟「練士馬，謹斥堠，計糧儲，預為之備」。第二年，帖木兒死於東征途中，一場大戰才得以避免。帖木兒帝國陷入分裂之中，力量迅速衰落。其孫哈烈嗣王，與明朝通好。朱棣遣使往祭故王，賜新王及部落銀幣。其後「或比年或間一歲或三歲輒入貢」。這實際上又是一次與故元殘餘勢力的鬥爭。
明朝永樂時期對西域有著有效的管轄權和廣泛的影響力。部族頭目對朝廷很忠誠。永樂八年五月丁亥，肅州衛寄居回回哈剌馬牙叛，殺守御都指揮劉秉謙等，踞城，遣人結赤斤沙州哈密為應援。赤斤蒙古塔力尼說：「爾受大明皇帝厚恩，而忍為不義！我輩得安居，農具種子皆官給，又為之疏水道溉田，我食其利。恩德如此，我不能報，而從爾為逆耶！今伺爾出城，必邀殺爾以報國家。」永樂三年，哈密忠順王為韃靼可汗鬼力赤毒死，別失八里則討鬼力赤之罪。對於各部族之間的糾紛，朝廷也往往出面干涉。永樂五年，沙迷查干使節來言：「撒馬兒罕本其先世故地，請以兵復之。」朱棣勸他「宜審度而舉事，慎勿輕動以取危辱」。永樂十四年三月，