咸康八年（342）六月，晉成帝病亡，年僅二十二歲。他的兩個兒子司馬丕和司馬弈都還是襁褓嬰兒。庾冰於是立成帝的同母弟司馬岳為帝，是為晉康帝，改元為建元。哪知道兩年之後，建元二年（344）九月，晉康帝又病死，年僅二十三歲。經大臣朝議，遂立晉康帝的兒子司馬聃為帝，是為晉穆帝。
自司馬睿開創東晉以來，除了晉元帝司馬睿自己活了四十七歲，後來的東晉皇帝很少有活過二十七歲的。晉明帝司馬紹死時二十七歲，晉成帝司馬衍死時二十二歲，晉康帝司馬岳死時二十三歲。晉穆帝司馬聃死時十九歲，晉哀帝司馬丕死時二十五歲，其後晉廢帝司馬奕雖然壽命達到四十五歲，但他是四十歲登的基。再後晉簡文帝破紀錄地活了五十三歲，但在位僅一年後就身死。直到晉孝武帝司馬曜二十歲繼位後，才得以破除這個或壽不過二十七歲，或在位不過五年的魔障。不過新的魔障又開始了，其後東晉所有皇帝都是被害死的。晉孝武帝司馬曜是妃子用被子悶死的；晉安帝司馬德宗是急著當皇帝的劉裕等著不耐煩了，派人給勒死的；晉恭帝司馬德文本是個過渡皇帝，立他就是準備給劉裕讓位的，司馬德文也在讓位時說心甘情願，但劉裕仍容不下他，派人將他毒死。
現在講到晉穆帝司馬聃，他繼位時只有兩歲，遂由晉康帝的皇后褚太后聽政。褚太后遂以會稽王司馬昱為撫軍大將軍，錄尚書事，幫助她治理朝政。司馬昱是晉元帝最小的兒子。在外則由桓溫為安西將軍，持節，都督荊、司、雍、益、梁、寧六州諸軍事，兼荊州刺史。
前面說過，坐在這個極重要位置上的第一個人是陶侃，陶侃之後是庾亮，庾亮之後為庾翼，庾翼於永和元年七月，就是晉穆帝繼位，褚太后臨政後的第二年病死。庾家再無人能擔當這個位置，經群臣推薦後，桓溫當選。
桓溫，是桓彝的兒子。桓彝在前文提過，是江東望族首領，後來石勒破西晉洛陽城殺王彌後南下攻司馬睿時，桓彝參加過對石勒的戰爭。蘇峻之亂時，桓彝參加了討伐蘇峻的戰爭，後被韓晃困於涇縣（今安徽南部），死守一年後被俘。桓彝寧死不降，被韓晃的部將江播殺害。桓溫當時年僅十五歲，從此身不離劍，揚言一定要為父報仇。
江播後來雖然起義投奔了東晉，但也知道桓溫厲害，時時防備。桓溫十八歲時，江播病死，桓溫於是化裝成吊賓，入江播府，將江播的三個兒子殺死，然後自首。這種狠角色，朝廷竟然沒有追究，甚至為了嘉獎其孝義，把晉明帝的女兒南康公主許配與他為妻，拜為駙馬都尉。桓溫自此名聲大震。
庾翼生前就曾向成帝推薦道：「桓溫是當世英雄，皇上當委以重任。此人必能立匡世之勛。」桓溫在庾翼的賞識和提拔下先升為琅琊內史，後升為都督青、徐、兗三州諸軍事，徐州刺史，可謂青雲直上，到褚太后任命他為安西將軍都六州軍事時，桓溫也不過三十三歲。
桓溫素有大志，他與前幾任安西將軍不同，一上任就打算建功立業，統一國家。他把自己的想法告訴江夏相袁喬，袁喬道：「如今天下三分，北有胡趙，西有蜀漢。蜀國雖然地形險要，但無論軍事實力還是經濟實力都比胡趙要弱很多。將軍要一統四海，不如先攻蜀漢。」
桓溫點頭稱是，遂先派大量的間諜人員進入蜀漢，搜集情報。
漢國的李壽公元343年病逝，比晉成帝晚死一年，比晉康帝早死一年，太子李勢登基。按規矩李勢當皇帝後，應當先立太子。可是李勢沒有兒子，於是他的弟弟將軍李廣，就請求立其為皇太弟。李勢不但不答應，而且很生氣，要廢黜李廣。大臣解思明替李廣求情，李勢遂連李廣帶解思明一塊兒殺了，而且滅了解思明的三族。
李勢繼位後驕奢淫逸，不理政事，刑法苛濫，並廣派徭役，增加賦稅，大興土木工程，人民苦不堪言。不久後又發生自然災害，人們實在活不下去了，晉永和元年（345），太保李弈在晉壽（在今漢中地區）舉兵反叛，老百姓紛紛響應參加，很快達到數萬人，一直攻到成都，將成都包圍。李勢親自帶兵與李弈登城拒戰。李弈戰死，手下數萬人潰逃。雖然李弈戰死，巴蜀的饑民問題仍然沒有解決，共有十餘萬人外出流浪，成為蜀國大患。
桓溫了解到這個情形，便打算進攻蜀漢。正巧涼州牧張駿病死，世子張重華嗣位。趙國的石虎攻蜀國畏懼這個地方險峻，攻晉又沒有實力，攻燕連吃敗仗，只好欺負前涼。見十九歲的張重華當了涼州牧，便起兵去攻。
桓溫聽說後喜道：「石虎去打涼州，我沒有後顧之憂了。此時若不滅蜀，以後怕再沒有這麼好的機會了。」遂把指揮中心向西遷到江陵（今湖北荊州）。東晉永和二年（346）十一月辛未，桓溫徵得朝廷的同意後，派長史范汪留守江陵，以袁喬為前鋒，率五千水軍先行。自己帶著大將周撫、司馬無忌等人，率步騎一萬，從三峽故道西進。
一路上桓溫只見三峽地勢險峻，道路難行，每日行軍只能走二十多里路。許多地方都是一夫當關，萬夫莫開，林密山深，但有埋伏，必全軍覆沒。桓溫走得十分小心，每每先派大量哨探仔細探過路，沒有埋伏才敢前進。哪知道直走到夔門也沒有見到蜀兵的影子，桓溫嘆道：「李勢隨便在哪個地方埋伏下一支軍隊，我便無法入蜀。當年曹魏滅蜀，就是因為蜀關皆廢。沒想到歷史又要重演啊。」剛剛說完這句話，忽見前面一股殺氣衝天而起，隱約有鼓角之聲，似有伏兵埋伏。
桓溫急忙把大軍後退三里多地，一直撤到地勢開闊處才排兵列陣，準備交戰。並責問前方探哨，為何沒有查出伏兵。偵察兵很委屈，我們查得很仔細，並沒有人啊。不過，江邊有亂石六十四堆，倒是充滿殺氣。
桓溫還是不太相信，急派人尋來幾個當地人問，當地人說這是當年諸葛亮擺下來的「八陣圖」，桓溫這才恍然大悟。遂親自去觀摩學習，並畫成圖形，以作日後研習之用。這段故事正史沒有，明朝楊爾增《兩晉秘史》中有這麼一段，因為有意思，拿來一敘。
桓溫的部隊到了青衣江，李勢才知道，急忙派大將李福、李權分兩路去彭模防守；大將昝堅率水軍自江北鴛鴦碕（今彭山東）渡江到犍為（今彭山東）防守。
桓溫這時已經到了彭模（今彭山東南、岷江東岸），他的部下都建議兵分兩路進攻。唯有謀士袁喬認為，兵分兩路，不好配合，如果有一路敗了，剩下一路孤軍深入，也不會有結果。不如全軍攜三日糧，輕裝齊進，以示必勝之心。將士必一鼓作氣，拿下成都。桓溫用了袁喬的意見，逃選精兵一萬三千名去攻成都，留下參軍孫盛和日楚帶兩千士兵在彭模守衛輜重。
桓溫走後，蜀軍李福帶兵來攻彭模，孫盛堅守不出，李福不能攻克。桓溫則與李權的軍隊相遇，李權接連吃了幾個敗仗，逃回成都。成都的鎮東將軍李位都覺得大勢已去，偷偷跑出來降了桓溫。桓溫在李位都的帶領下行軍速度更快。而昝堅來到犍為後才知道人家桓溫根本就沒有走這條路，於是立刻帶軍回撤去救成都。這時東晉軍已經快速來到成都附近的十里陌，在這個地方與昝堅打了一仗，昝堅被擊敗。
這時李福因攻不下彭模也已經退回成都，李勢城中尚有三萬兵馬，軍事力量也不弱。於是下令所有軍隊出擊，與晉軍在成都西南的笮橋大戰，竟然打敗了桓溫的突擊部隊，參軍龔護戰死，一直跑在前面的桓溫也被流箭射中跨下所騎的馬。
晉軍恐慌，便想退後，這時袁喬命鼓手猛擊戰鼓，并力催後邊的士卒奮力向前，晉軍遂拼了命地向前沖，又把蜀軍擊敗，一直攻入城中。李勢帶著殘兵逃出成都，逃出不久後，又回到成都。這回不是反攻成都，而向桓溫投降。
東晉永和三年（347）三月，佔據蜀地四十六年的成漢國，到此滅亡。
桓溫在成都待了一個多月，留周撫鎮守成都，自己帶兵回到江陵，李勢等成漢的宗族都被送到建康。
桓溫因此被封為臨賀郡公，安西大將軍改成了征西大將軍，待遇按三司級別。三司及三公，是魏晉時待遇最高的官位，當然並沒有什麼權力。桓溫不僅待遇如三公，而且大權在握，其手下大將袁喬為龍驤將軍、湘西伯，司馬無忌為前將軍，周撫為益州刺史。那個被俘的李勢也被封為歸義侯。
在晉朝，皇室的爵位從高到低依次為王、公、侯、伯、子、男。其中，只有皇子才能封王。大臣的爵位依次為郡公、縣公、郡侯、縣侯、開國侯、開國伯、開國子、開國男、鄉亭侯、關內侯。
桓溫被封為郡公，就是最高一級了，此時的桓溫只有三十五歲。
尚書左丞荀蕤等人都對桓溫的權勢有所擔心，提醒褚太后要防備此人。褚太后和司馬昱商量後決定再起用一位才智足以能和桓溫相抗的大臣，以達到制衡的目的。這個人被選定為殷浩。
殷浩曾經是庾亮的記室參軍，很有才能，但討厭做官，因為和庾亮交好，才給庾亮面子跟隨庾亮從政，後來庾亮病死，殷浩隨即隱居。司馬昱幾次去請殷浩，