劉蜀這次來催司馬睿出兵，司馬睿要是再拒絕那就太沒有道理了。其實這個時候，江東正在打一場大仗。
前面說到李雄佔了巴蜀之地，趕走羅尚，自稱成都王，兩年後稱帝，國號大成。李雄的父親李特有兄弟五個，後來只剩了老五李驤。李驤脫離了李流，自己在樂鄉（今湖北松滋市）另立門戶。王衍的親弟弟王澄正在荊州做刺史，（王衍是司馬越時代時的重要人物，曾經執掌朝政五年以上，後被石勒殺死）誘降並殺李驤後，又將李驤手下八千餘人全部淹死在長江，並揚言，要把荊州的流民全部殺盡。兩湖間有流民四五萬戶，人口二十餘萬，聽說王澄要把他們滅了，而且王澄已經淹死了八千人，這一次也一定不是說著玩的，再想老老實實做良民肯定是做不成了，沒辦法，反吧！這幫人在萬般無奈，一百個不情願的情況下，為了能活下去，只好起義去和王澄拼個你死我活。
時任湖南醴陵縣令的杜弢由於同情流民，被公推為首領。杜弢當然也有自己的一番抱負，也想割據一方。北方已經有了數路諸侯，為什麼自己在南方就不能有一塊自己的地盤呢？他自命為梁、益二州牧領湘州刺史，帶十萬流民先向北攻取長沙，擒獲湘州刺史荀眺，再向南佔領廣東和廣西，又向東攻下武昌。荊州刺史王澄派兵去攻杜弢，接連打了幾個敗仗。王澄乾脆一路向建康狂逃，撂挑子不幹了。但兩湖和兩廣之地不能這樣白白地放棄啊，晉琅琊王司馬睿便派周接任荊州刺史，又以揚州刺史王敦為征討大都督，陶侃為武昌太守，周訪為潯陽太守，甘卓為歷陽內史，起兵數路前往。這一年是永嘉五年（311），就是洛陽城破，晉懷帝被俘的那一年。司馬睿和杜弢的這一仗一打就是五年。
那個惹禍的王澄也沒有好下場，他聽到朝廷並沒有治自己的罪，而是改派刺史，並派大軍前來征討杜弢，心情大好，一路遊山玩水向建康而來，路上遇到王敦的大軍，自然免不了要拜訪一下。王澄和王敦都是刺史，官位是平等的。但當時是講出身的。王澄家族的社會地位相當高，王澄又是個沒事找事的主，在席上幾次說話輕辱王敦。王敦當時就火了，但見王澄帶著幾十個侍衛，自己也沒做好殺人的準備，所以強忍下這口惡氣。第二天，他再請王澄赴宴，這一回準備了精勇的武士，把刀磨得鋒利無比，又把王澄的侍衛支到另一席，然後在席間就把王澄勒死了。王澄臨死前還不明白王敦為什麼殺他，叫喊著不服。王敦也不和他多言，殺死王澄之後和大家解釋，自己發現王澄和杜弢一齊謀反的證據，所以先將此人殺了。國家正用王敦之際，王澄人緣又不是很好，雖然大家都知道他是怎麼死的，也只好假裝相信王澄謀反。這件事就這樣過去了。
再說周剛到荊州便被杜弢圍困在潯水城，周又打不過杜弢，便向武昌太守陶侃求援。陶侃和明威將軍朱伺帶兵去救，等來到潯水城，杜弢已經退兵兩日。周出城來迎：「陶兄啊，你可是來了。杜弢這小子一聽你要來，兩天前就嚇跑了。」
陶侃一聽此話，臉色大變，二話不說，立刻前隊變後隊，後隊變前隊，撥了馬就要往回走。周不解：「大老遠趕來的，不進去喝杯茶，吃個便飯你們就要走？」
陶侃跺足道：「杜弢一定是去攻武昌了。我再不趕回去，恐怕武昌危險。」
周聽了連聲驚道：「這下完了。杜弢已經走了兩天了，你趕回去也晚啦。」
陶侃道：「杜弢以為他出的是奇兵，我並不知道，為攻城時保存體力，行軍速度不會很快，按通常的行軍速度，他到武昌要走六日。我是回去守城的，可以急行軍，晝夜兼行，三日內就可趕到，可以早到武昌一日。」
陶侃遂令朱伺帶糧草、輜重隨後，自己帶輕裝軍隊兼程趕路，果然早一天趕回武昌。等杜弢率軍來到武昌城下時，見城上並無多少士兵，遂令攻城。很快攻破城門，大軍擁入，忽聽梆子聲響，女兒牆上鑽出許多人來，萬箭齊發，先入城的士兵都被射死射傷。杜弢趕緊收兵，陶侃趁勢從城中殺出，杜弢抵擋不住，帶兵後撤，又遇朱伺迎面殺來。杜弢腹背受敵，潰不成軍，直向長沙逃去。
坐鎮豫章（今江西南昌）的總司令王敦得報大喜，上表請調周回到建康，升陶侃為荊州刺史。陶侃得了勝仗又升了官志得意滿。這時新野王司馬歆故將胡亢也在新野起兵造反，佔據荊州許多城池，後來因為猜忌手下，連殺幾員心腹大將，杜曾遂除去胡亢，成為這支起義軍的首領。陶侃欲先攻下杜曾，除去後顧之憂再南下攻杜弢。手下司馬魯恬道：「杜曾善水戰，智勇雙全，您必須考慮周全方能出擊。」陶侃冷笑，杜曾一個名不見經傳的小人物，你何必這麼害怕他。
杜曾見陶侃帶的都是步兵，便選空曠之地，用騎兵四面出擊，游擊其軍。陶侃追又追不上，打又打不著，死了幾百兵丁，只好帶兵後撤，杜曾緊隨其後，騷擾其兵，並利用騎兵快速的優勢，在前方險要處設下伏兵，等陶侃到時，亂箭齊發，陶侃被射傷，軍隊大亂。正在危急之時，荊州鄭攀、馬俊率兵來救，潯陽太守周訪也帶水軍來救，這才將陶侃救出來。
杜曾見幾路兵馬齊到，不知虛實，收兵回城。陶侃本待整軍再戰，江陵卻傳來戰報，杜弢派王貢帶兵殺向江陵，陶侃只得撤兵。陶侃回到江陵兩日後，王貢帶三萬兵馬趕到。王貢歇了一日後立刻攻城，連攻數日，不能破城。陶侃在城上對王貢道：「杜弢不過是益州一個縣吏，因為挪用公款和父死不奔喪被朝廷怪罪，所以才反。你卻是個清清白白的人，為什麼要跟隨這種人？」王貢聽了有些心動，又見一時難以破城，當即停止攻城，帶兵回營去了。
正好杜弢也帶了大軍前來增援，見王貢突然退兵，心中便有些疑惑。再說陶侃見了王貢今天這個表現，知道他心中猶疑，便有了一計。晚上他派使者入王貢的帳中勸降王貢，王貢再次猶豫，委婉推脫。使者出營之後，按照陶侃的吩咐，故意在營外大搖大擺地繞了一圈才入城去。杜弢在王貢營里本來就安插了親信，陶侃的使者再故意顯擺，杜弢立刻就知道了。本來白天的事杜弢就有些疑心，又聽說王貢與陶侃通使往來，杜弢大怒，立刻派人叫王貢來大帳談話。
王貢也有親信在杜弢那裡，知道杜弢叫自己去是問關於雙方密談的事。王貢猶豫了半天，覺得去大帳凶多吉少，杜弢把自己當場斬了也說不定，乾脆還是降了吧，當晚即派人向陶侃請降。陶侃與王貢連夜去擊杜弢。杜弢在正面迎戰陶侃，不防王貢從側面攻來，一時沒有防備，登時大敗，忙帶了殘兵逃回長沙。哪知道來到長沙城，那城池早被歷陽內史甘卓乘虛佔了。杜弢只好繼續南逃，甘卓、陶侃、王貢帶兵一路追擊，杜弢屢戰屢敗，最終死於亂軍之中，他的部下全部投降。湖南和兩廣全部收復，只有湖北部分地區還被杜曾占著。這一年是建興三年（315）。
杜弢被滅後，征討大都督王敦（就是總司令）當然是首功，被琅琊王司馬睿封為鎮東大將軍、開府儀同三司、都督江、揚、荊、湘、交、廣六州諸軍事，兼任江州刺史，鎮守武昌，可謂權傾一時，基本上掌握了東晉一半以上的軍事力量和地盤（當然這時西晉還沒有滅亡，以東晉來代指琅琊王的地盤是為了方便敘述）；周訪為梁州刺史，鎮守襄陽；甘卓為湘州刺史，鎮守長沙；陶侃仍為荊州刺史。
王敦手下謀士錢鳳對王敦道：「荊州是江東門戶，這麼重要的地方，您應當交給自己人才是。陶侃並不是您的心腹，而且此人相當厲害，乃當今俊傑，將來必成後患。不如想個辦法除去他。」
於是王敦便召陶侃來武昌議事。陶侃也知道王敦是個什麼人物，此去必凶多吉少，但如果不去，被王敦安個意欲造反的罪名也不好過，只好冒險去了武昌。手下大將鄭攀、馬俊怕陶侃吃虧，便帶了三千人駐紮在涢口，準備接應陶侃。
王敦見陶侃調動軍隊防備自己，心裡很是不滿，便有了殺心，立刻命人將陶侃押出斬首，士兵剛把陶侃推出去，王敦又想陶侃剛立了大功，我便殺了他，天下人怎麼看我？我的威信何在？想完又急忙讓人把陶侃召回。但陶侃被拉回來以後，王敦見了他英氣勃發的樣子又想道，此人為天下俊傑，手下精兵以一當十，將來必成大器，為我後患。想罷又讓人把陶侃推出斬首。如此反覆來回五次，陶侃都不耐煩了，正色道：「以您的才能，應當能裁斷天下才是，為何殺一個小小的陶侃還如此猶豫不決呢？」
這時諮議參軍梅陶、長史陳頌等這些陶侃的老戰友聽說王敦要殺陶侃，都趕了過來，勸說道：「周訪與陶侃乃是兒女親家，他們兩個好得就像左右手一樣，你把陶侃殺了，豈不是又多一個仇人周訪么？」王敦這才想起，陶侃人緣不錯，不但周訪和陶侃是親家，甘卓和陶侃也是密友。自己殺了陶侃將惹惱一批手握實權的幹將，於是把殺陶侃的心放下，命陶侃為廣州刺史，並大擺宴席，為他壓驚餞行。陶侃害怕王敦席間又想起什麼來再改主意，吃完飯回客棧收拾一下行李，連夜叫開城門，逃也似的直奔廣州去了。