賈南風專權之後當然要用自己的人，於是她的侄子賈謐、族弟賈模，還有裴等人都得到重用。賈南風用的這批人為政還算是可以的，特別裴是晉武帝名臣，史稱其人能拾遺補缺，以朝廷大局為重，抑制權臣，悉心於西晉王朝的治化。而賈謐和賈模也不爭相權，反倒請賈南風把遠避幽州的張華請回來做丞相。後來的幾年間，西晉形勢總算安穩了幾年。一直到元康四年（294）五月的時候，自然災害突然頻繁起來。先是四川大地震，然後是安徽鬧水災，接著又是壽春大地震，湖北竹山縣為震中的大地震；到了秋天，河北懷來、居庸關一帶再地震，人死無數，百姓大飢。第二年，甘肅榆中縣地震，東海沿海地區遭到雹災，湖北、江蘇、山東、河南、安徽等地洪災泛濫，山西遇風災，禾稼盡毀，洛陽失火，所有歷代所藏之寶以及二百萬軍械物資悉數被焚。這一年半的災害，就把西晉給掏空了。
到了元康六年（296），全國饑荒，瘟疫流行，賈南風慌忙賑災，勉強應付。到了元康七年，秦、雍二州大旱，這下子西晉可實在撐不住了，畢竟西晉全國沒有戰爭才不到二十年，司馬炎在位上時又帶頭大搞奢侈浪費，非但沒攢下多少家底，而且還把薄薄的家底又狠狠地颳了刮。賈南風就是有天大的本事，要想撐住這個局面也很難，更何況她的本事也有限。於是，千百年來封建社會災害之後必然的結果出現了，那就是饑民造反。這次造反的是關中饑民，領頭的叫做齊萬年。
賈南風以趙王司馬倫為征西大將軍，與雍州刺史解系一同平叛。司馬倫是司馬懿的第九個兒子。這個人最大的優點就是不學無術，最大的愛好就是爭權，結果他和雍州刺史解系兩個人到了前線，還沒開始打仗就鬧起了內訌，一邊連連吃敗仗，一邊互相彈劾，互相拆台。
賈南風乾脆讓兩個人都滾蛋，又派司馬懿第七個兒子梁王司馬肜和御史中丞周處去征戰。大概許多人都知道「周處除三害」的故事。周處年少時，橫行鄉里。當地人把周處和一虎一蛟當做三害，周處殺虎斬蛟之後非但沒有鄉人感激，鄉人卻以為他死了而拍手相慶。周處因此改惡從善，後參軍成著名將領。
周處在做御史中丞的時候，曾經彈劾過梁王司馬肜，因此得罪梁王。而梁王是個鼠肚雞腸，睚眥必報之徒。賈南風讓這兩個人搭檔，結果可想而知。其實在用人方面，配搭檔相當重要，賈南風在這個方面還是失察了。
周處也知道這一去肯定沒好，但他對前來勸他辭任的好友道：「我不能顧全私義而不顧國家大義，既然得罪了權貴，大不了戰死沙場罷了！」遂慨然出征。
軍隊到了長安，梁王立刻命令周處出戰，而且只給五千步兵。周處當然不幹：「齊萬年七萬精騎兵，而我拿五千步卒去和他打，如果沒有後援，肯定吃敗仗，這敗仗打起來有什麼意思？」梁王大怒道：「你這個膽小鬼，是怕死吧。」壞蛋害人，往往用的是最正義的理由。梁王也是這樣。周處當即回道：「我並不怕死，只是擔心國家的損失啊，難道你不怕因此而誤國么？」
周處說得相當義正詞嚴，也非常有道理，而且周處保衛的是他司馬家的家業，梁王這時候總該把私仇放一邊去了吧。可小人就是小人，小人常常就愛干損人不利己的活計，梁王司馬肜騙他道：「你只管去吧，我帶兵為你做後援。」
話說到這份上，周處明知司馬肜胡說八道，但也沒辦法，只好出戰。
本來齊萬年聽說名將周處帶兵前來，正準備集結逃跑，又聽探報說，周處只帶五千步兵前來，齊萬年大喜，轉過頭來與周處決戰。周處留下一首絕命詩後，帶五千人悲壯地殺向戰場。這首詩是：「去去世事已，策馬觀西戎。藜藿甘粱黍，期之克令終。」意思是：「走吧，走吧，世上的事已經完結了，就騎上馬去，看看西戎外族吧。我這個出身低微的人只能聽命於尊貴的皇親，我希望自己能堅持到最後。」
周處再沒能回去。從早上殺到晚上，周處的戰袍被鮮血染紅，五千步兵被殺了個精光，那梁王所謂的援兵仍未來到。周處最終戰死沙場，實現了他顧國家大義戰死沙場的諾言。
司馬肜聽說周處死了，很是高興，當然他根本不管周處死了對國家來說只有壞處沒好處。消息傳到京城，朝廷震驚，賈南風只好派自己的寵臣孟觀為征討將軍，再領精兵三萬西去征討。
孟觀是幫助賈南風奪宮的重臣，可以說是賈南風十分倚重的一名軍事將領。梁王雖然器小，但腦容量不小，知道如果惹了孟觀，自己一定吃不了兜著走，於是乾脆將關中兵馬皆交孟觀調遣，自己當甩手掌柜。正所謂朝中有人好做官，沒有個後台是不行的。孟觀靠著和賈南風的關係獨得兵馬大權，他也的確具有很強的軍事才能，經過大小十幾次戰役，終於在中亭川（今陝西省渭水支流漆水河）將齊萬年擒獲，梟首示眾。不過三個多月，便平了叛亂。還是那句話，用人很重要啊。
賈南風大喜，於是封孟觀為東羌校尉、右將軍，梁王竟然也因功拜為大將軍。什麼世道，皇親就是皇親啊！此役之後，後來的年景還算不錯，賈南風便放下心來盡情玩樂。賈南風愛玩什麼？她不像司馬炎那樣喜歡搞奢侈，擺場面，她只愛帥哥。
賈南風不許自己的皇帝丈夫接近其他女人，但自己卻在外邊找男人。先是看上了英俊的太醫程據，經常以頭疼腦熱身上酸為名把程據召進宮來為她「看病」，一看就是一個晚上。程據後來因為「看病」有功，升為太醫令。接著賈南風又對潘安發生了興趣。沒錯，就是那個擲果盈車、玉樹臨風、千古大美男潘安。賈南風真是艷福不淺啊！但她還不滿足，又命心腹侍婢在京中秘密尋覓美貌少年，然後用箱車載入宮中，供她宣淫。等她滿足之後，便將他們殺死，以免這些人出宮後把這些醜事傳出去。只有一個姓張的小吏因為賈南風太喜歡他了，不忍將他殺死而存活。此人也很會裝傻，從箱車中出來後便把賈南風寢宮叫做仙宮，把宮女叫做天仙，才撿了一條性命回去。
要說現在賈南風是要風得風，要雨得雨，要帥哥有帥哥，有權，有錢，有勢，全天下最幸福的人如果不是她，那世界上就沒有人幸福了。但賈南風真的沒有幸福感。因為她還有個眼中釘沒有除去，這個人就是太子司馬遹。
司馬遹非常聰明，而且身世很讓人疑惑，他很有可能是司馬炎的兒子而非司馬衷之子。雖然司馬遹的基因比較好，也很聰明，但畢竟司馬炎死的早，司馬衷是個弱智，其母謝淑媛又被賈南風打入冷宮不許見面，只好靠謝淑媛的父親來教育。但謝淑媛的父親本是個屠夫，太子也因此愛好殺豬。司馬遹長大後就在東宮設立集市，賣肉賣酒。憑著他的聰明，竟能手掂斤兩，分毫不差。太子靠著開店竟然賺了不少錢。如果放到現在，太子可以選擇去從商，完全可以成為成功的企業家，但在西晉，他這個身份干這個被看做是不務正業。杜錫是太子手下的中舍人，相當於太子的助理，或秘書長，此人是忠臣，幾次三番地勸司馬遹，一定要干好太子的工作，以便將來能夠勝任皇帝的工作。太子聽得煩了，又不好發作，便命手下將一把鋼針放到杜錫經常坐的氈子中。杜錫這天照常上班辦公，剛坐到辦公氈上（之所以不是辦公椅，是因為當時還沒有椅子，都是榻榻米），便如觸電般的一蹦三尺高，再看他的臀部，被扎了無數針眼，鮮血直流。杜錫知道這是司馬遹討厭自己，從此不敢再諫。
太子司馬遹雖然不才，但賈南風還是擔心一旦司馬衷死掉，等司馬遹當了皇帝，自己便會大權旁落，於是決定早作打算，立自己的兒子當皇帝。當然，賈南風並沒有兒子，要臨時生一個卻不是件容易的事。不過賈南風有好多妹妹，正好賈午懷孕，賈南風便與妹妹賈午商量好，一面將賈午密留宮中待產，一面在自己肚子上按日子漸添棉絮，詐稱有孕。隨著賈南風往肚子上塞的棉花越來越多，司馬遹的末日也漸漸臨近了。
賈午十月胎滿，果然生下一子。賈南風大喜，取名慰祖，立刻開始實施除掉太子的計畫。
元康九年（299）臘月二十九日深夜，寒風怒吼，大雪紛飛，太子司馬遹突然接到中宮的旨意，說聖上病了，召太子入中宮侍疾。司馬遹來到宮中，既沒有見到父皇也沒有見到賈南風，只有一名侍婢奉旨賜酒。司馬遹雖然奇怪，但並沒有想到此中大有深意，遵旨飲酒，很快便被灌得酩酊大醉。這時賈南風出場了。
出場的不但有賈南風，還有她的情人潘安。潘安當場寫下兩封逼宮信，讓司馬遹再抄一次，說這是司馬衷的意思。大醉中的司馬遹哪裡還有心思看信中的內容，遂依樣照抄一遍。畢竟是酒醉之人，所寫之字歪歪扭扭，甚至筆畫不全，潘安又持司馬遹之手補描一回，才把司馬遹送回東宮。司馬遹還奇怪地問賈南風為何父皇又不讓他侍疾了。賈南風說皇上的病突然好了，司馬遹竟然毫不懷疑。俗話說小時候要是太聰明的話，大了一般就都傻了。司馬遹算是一個例子。
賈南風以此書為證，誣太子欲謀反。司馬衷當然對賈南風十分信任，