正文 05 DNA、金錢與藥物:生物技術的新世界

波耶很擅長結交。我們先前己經看到,1972年,他和柯恩在夏威夷威基基一家小吃店聊天后,就促成了重組DNA的實驗。1976年,類似的事情再度發生,這回是在舊金山,對象換成一位名叫史旺森(Bob Swanson)的風險投資家,而他們促成的結果則是被稱為生物技術的全新產業。

史旺森主動接觸波耶時才27歲,但是已經在高風險的金融業闖出名聲。當時他正在尋找新商機,並且憑著自身的科學背景,看準新興的重組DNA技術頗有可為。問題是,跟他談過的人都告訴他,時機尚未成熟。就連柯恩也認為這個技術要應用到商業上,至少還要好幾年時間。波耶則厭惡會讓他分心的事物,特別討厭跟西裝筆挺的人打交道,在T恤配牛仔褲的學術科學界,這些人顯得格格不入。但是史旺森不知用了什麼方法,說服波耶在星期五下午撥出10分鐘時間跟他談談。

結果這10分鐘延長為數小時,他們在會談結束後還轉往附近的丘吉爾酒吧喝了幾杯啤酒,史旺森發現自己成功地喚醒了一位蟄伏的企業家(在德利區高中1954年的畢業紀念冊里,當時擔任班長的波耶就曾宣布,他的抱負是「當成功的商人」)。

他們的計畫非常簡單:設法運用柯恩和波耶的技術,製造有銷路的蛋白質,例如人類胰島素等具有醫療價值的蛋白質。他們可以將「有用的」蛋白質的基因插入細菌內,讓細菌去製造它們。接下來就只剩產量的問題,把製造地點從實驗室的培養皿換成巨大的工業槽,再等著收成即可。基本原理很簡單,實際做起來卻不容易。然而波耶和史旺森仍很樂觀,各自拿出500美元合夥創業,致力開發新技術,1976年4月成立了世界第一家生物技術公司。史旺森建議以兩人的名字,把公司命名為「赫伯-鮑伯」公司(Her-Bob),但波耶委婉地拒絕,並提議把公司取名為Geech,亦即「基因工程技術」(geigineering teology)的簡稱。

胰島素順理成章成為Geech第一個商業目標。糖尿病是身體內製造的胰島素太少(第Ⅰ型)或根本沒有(第Ⅱ型),因此病人需要定期注射這種蛋白質。1921年之前,科學家還沒發現胰島素在調節血糖含量上的角色時,第Ⅰ型糖尿病是會致命的病。但在發現胰島素的功用後,生產胰島素供糖尿病患者使用就成為重要的產業。由於大多數的哺乳動物調節血糖含量的方式大致相同,因此我們可以利用家畜的胰島素,主要是豬和牛。豬和牛的胰島素跟人類的稍有不同:在50個氨基酸的蛋白質鏈中,豬胰島素和人類胰島素相差一個氨基酸,牛胰島素則相差三個氨基酸。這些差異偶爾會對病人不利,糖尿病患者有時會對「外來的」蛋白質過敏。避免過敏問題的生物技術法,就是提供糖尿病患者真正的人類胰島素。

根據估計,美國大約有800萬名糖尿病患者,因此胰島素可說是生物技術的金礦。波耶和史旺森並非惟一看出這個潛在商機的人,波耶在加州大學舊金山分校的一群同事,以及哈佛大學的吉爾伯特也看出克隆人類胰島素的科學與商業價值。1978年5月,吉爾伯特和其他幾位歐美人士共組Biogen(「生物基因」)公司,這個商機的賭注提高了。Biogeech的起源對比恰恰證明了當時事情的發展有多快。Geech是由願意苦幹的27歲青年人所籌劃;Biogen則是由一群老練的風險投資家所成立,並且積極網羅一流科學家。Geech是在舊金山的酒吧誕生,Biogen則是在豪華的歐洲飯店成立。但是這兩家公司都有相同的願景,其中都包含胰島素。競賽就此展開。

誘導細菌製造人類蛋白質是件棘手的事,尤其是人類基因中非編碼的DNA片段,即插入序列。由於細菌沒有插入序列,因此無法處理它們。人類細胞會小心地「編輯」信使RNA,移除這些非編碼片段,但不具這種能力的細菌無法從人類基因製造蛋白質。因此,若要利用大腸桿菌從人類基因製造人類蛋白質的話,勢必得先克服插入序列的問題。

這兩家互相競爭的新公司採取不同方法來解決這個問題。Geech的策略是以化學方式合成基因中不含插入序列的部分,再把它插入質體內。事實上,他們等於以人工方式複製原本的基因。現在已經很少人使用這種麻煩的方法,但在當時而言,Geech的策略很聰明。愛希勒瑪會議剛結束不久,一般對於基因克隆,特別是與人類基因有關的克隆,仍有許多質疑,相關規定非常嚴格。但是Geech鑽這些規定的漏洞,使用人工複製的基因,而不是實際由人類身上取出的基因。他們可以在不受新規定掣肘的情形下,放手研究如何製造胰島素。

Geech的競爭對手採取另一種策略,直接採用取自人類細胞的DNA,這也是今日普遍使用的方法,但他們很快就發現自己陷入法規的夢魘。他們的方法釆用當時分子生物學上最驚人的發現之一:主導遺傳訊息流向的中心法則(即DNA產生RNA,而RNA再產生蛋白質的規則)偶爾會有例外。在20世紀50年代,科學家已經發現有一群病毒只有RNA,沒有DNA(引起艾滋病的HIV病毒就是其中之一)。後續的研究顯示,這些病毒在把RNA插入宿主細胞後,可以把RNA轉變成DNA,遺傳訊息的流向是RNA→DNA,因此這些病毒違反了中心法則。它們之所以能這麼做,是因為反轉錄酶(reverse transcriptase)把RNA轉變成DNA。美國腫瘤學家特明(Howard Temin)和病毒學家巴爾的摩(David Baltimore)就是因為在1970年發現這現象,榮獲1975年諾貝爾生理醫學獎。

反轉錄酶讓Biogen和其他人可以簡單利落地製造出不含插入序列的人類胰島素基因,以便插入細菌內。第一步是隔離出由胰島素基因製造的信使RNA。由於編輯過程,從DNA複製而來的信使RNA沒有原本DNA中所含的插入序列。RNA本身不是特別有用,因為RNA跟DNA不同。它們是脆弱的分子,很容易迅速降解。此外,柯恩和波耶的方法是要把DNA插入細菌細胞,而非RNA。因此,他們的目標是要利用反轉錄酶,從編輯過的RNA分子來製造DNA。用這種方法製造出的DNA片段沒有插入序列,但是有細菌製造人類胰島素蛋白質所需的一切信息,也就是經過整理的胰島素基因。

最後這場競賽的贏家是Geech,但也僅略勝一籌而已。吉爾伯特的團隊採用反轉錄酶方法,成功地克隆實驗鼠的胰島素基因,再誘導細菌製造小鼠的這種蛋白質。再來只要用人類基因重複此過程即可。然而Biogen就是在這個階段因法規作梗而慘遭滑鐵盧。要克隆人類DNA,吉爾伯特的團隊必須找到P4防護設施才行。他們設法說服英國軍方讓他們使用英格蘭南部的波頓·唐恩(Porton Down)生物戰實驗室。

作家霍爾(Stephen Hall)在他記述克隆胰島素競賽的書中,描述了吉爾伯特和同事們夢魘般的經歷:

光是進入P4實驗室就是一項嚴苛的考驗。在脫掉所有衣物後,每位研究員必須穿上政府提供的白色男用短內褲、黑橡膠靴、類似睡衣的藍外衣、類似醫院裡穿的後開式褐色長袍、兩雙手套和類似浴帽的塑料帽。然後所有的東西都必須很快地用甲醛沖洗,一件都不能漏,包括所有設備:各種裝置、瓶子和玻璃製品。連寫在紙上的實驗說明也都必須經過甲醛沖洗;因此這些研究員把實驗說明一張張放進密封袋,希望甲醛不會滲進去,把所有的紙變成皺皺巴巴棕色的一團,就像羊皮紙一樣。任何暴露在實驗室空氣中的文件最終都必須銷毀,因此這個哈佛團隊甚至不能帶實驗筆記進去。在穿過甲醛池後,他們走一小段樓梯到下層的P4實驗室去。任何人在離開實驗室時,都必須重複同樣冗長的消毒程序,包括淋浴在內。

這一切都是為了獲得克隆一段人類DNA的特權。在今日恐懼心沒那麼重、知識也更發達的時代,修習基礎分子生物學的大學生經常在基本的實驗室中執行相同的實驗。吉爾伯特和他的團隊在經歷這一切後,仍然無法克隆胰島素基因,難怪他們會怪罪在P4實驗室經歷的噩夢。Geech團隊沒有遇到這種被法規綁手綁腳的困難,但他們在誘導大腸桿菌從化學合成的基因來製造胰島素時,所遇到的技術困難也不遑多讓。對商人史旺森來說,他們要面對的不僅是科學問題而已。自1923年起,美國的胰島素市場就由禮來(Eli Lilly)製藥大廠獨霸,到了70年代晚期,它已成為價值30億美元的公司,佔有85%的胰島素市場。史旺森知道,即便Geech有以基因工程製造的「人類」胰島素,而且顯然優於禮來從農場動物製造出的胰島素,但要跟這個企業巨人競爭,仍如螳臂擋車。於是他決定跟禮來交易並主動跟他們接觸,提議把Geech胰島素的獨家授權賣給他們。因此,當他的科學傢伙伴在實驗室里忙碌

上一章目錄+書簽下一頁