今新疆、內蒙古、青海和甘肅的一部分在明朝的大部分時間內都處於它的疆域之外。在這些地區建立的政權主要有：
14世紀40年代，察合台汗國陷於分裂，至60年代西察合台汗國演變為帖木兒汗國。1370年(明洪武三年)東察合台汗居別失八里，1418年(永樂十六年)西遷亦力把里(一作亦力巴力，今新疆伊寧市)，明朝史籍即以城名稱其國名。轄境包括今新疆除哈密地區和額爾齊斯河、烏倫古河以東北地區以外，境外巴爾喀什湖、塔什干以東和帕米爾高原。16世紀後期，天山以北地區的東部已為瓦剌所佔，其餘也分裂為幾部：吉利吉斯，在今巴爾喀什湖以東南一帶：哈薩克，在今伊犁河流域；葉爾羌，在今塔里木河流域和帕米爾高原；土魯番，在今天山以南東部地區和甘肅西部。
韃靼始見於唐代中葉，是突厥統治下的部族，以後興起的蒙古是其中一支。元亡後，明朝又將蒙古高原東部蒙古成吉思汗後裔各部都稱為韃靼。
瓦剌，清以後稱衛拉特、額魯特、厄魯特，本在葉尼塞河上游，被成吉思汗征服後成為蒙古一部。明朝泛指蒙古高原西部和阿爾泰山一帶的部族。
1368年(明洪武元年)元帝退出大都，北遷上都。次年明軍攻上都，元帝再次北逃。第二年明軍又攻克應昌(今內蒙古克什克騰旗西達來諾爾附近)，元帝逃至和林，仍用元朝稱號，史稱北元。傳至1402年(明建文四年)取消帝號稱可汗，去國號稱韃靼，恢複了部族，但內部並不統一。明永樂初，瓦剌分為馬哈木、太平、把禿孛思三部，明朝封為順寧、賢義、安樂三王。韃靼和瓦剌的範圍大致有今內蒙古中部和西部、蒙古高原、阿爾泰山南麓和西伯利亞南部。
1436年(明正統元年)，瓦剌順寧王脫懽〔huan歡〕并吞賢義、安樂二王部落，統一瓦剌，兩年後又控制了韃靼。其子繼立後，東取兀良哈三衛及建州女真各部，西掠沙州、赤斤蒙古、哈密等衛，1449年(明正統十四年)南下攻明，俘獲明英宗。1453年(明景泰四年)，也先自立為大元田盛大可汗，但兩年後在內亂中被殺，蒙古又分裂。1480年(明成化十六年)韃靼的達延汗(明朝稱為小王子)繼承汗位，出兵迫瓦剌西遷，又統一了蒙古各部。16世紀前期達延汗死後，又出現了割據局面。至16世紀後期，達延汗之孫土默特首領控制蒙古右翼，稱阿勒坦(俺答)汗。阿勒坦汗在今內蒙古呼和浩特築大板升城(明朝賜名歸化)，成為漠南地區的政治、經濟、文化中心。