在魏晉南北朝眾多的士人畫家中，最著名且有畫跡流傳的是顧愷之。
顧愷之(約公元345—409年)，字長康，小字虎頭，江蘇無錫人，曾擔任過一些閑散無權的官職，與權貴士人有較密切的交往。他才華橫溢，能詩善畫，當時人們說他有三絕：畫絕、才絕、痴絕。
才絕，是指顧愷之文採過人，寫得一手好文章。一次，他游浙江會稽山回來，有人問那裡的景色如何。他張口便答：「千岩競秀，萬壑爭流；草木朦朧，若雲興霞蔚。」顯示了他的才思敏捷。據記載，他還寫過一些優美的詩文，可惜都已失傳了。
如此聰慧之人，為什麼又說他痴絕呢？原來在那個政治上變化莫測的時代，有時說錯了一句話就有殺頭的危險。聰明的顧愷之，常假裝痴呆，一方面表現士人的超脫，同時也可避免不測之禍。如，他曾經把一櫥珍貴的畫封存在掌握軍機大權的桓玄那裡。後來，桓玄將畫全部偷走，仍按原樣封好，還給顧愷之。顧開櫥一看，一無所有，他不僅沒有生氣，反而哈哈大笑，說：「妙畫通神，變化飛去，猶人之登仙也。」其實，他也知道畫的下落，只是不願得罪極有勢力、掌握生殺大權的桓玄，假裝糊塗，自我解嘲罷了。
所謂畫絕，是指顧愷之的繪畫成就極高。據畫史記載，他20歲在江寧(今南京)瓦棺寺畫維摩詰 像而一舉成名。瓦棺寺初建時，召請各方人士為寺廟捐錢。當時的士大夫捐錢沒有超過10萬的，顧愷之卻聲稱要捐錢100萬。眾人知他貧寒，以為是吹牛。顧愷之請主持和尚為他準備一面白牆，說是要畫維摩詰像，遂閉門謝客，一月有餘像乃成，只是未畫眼珠。顧愷之對住持和尚說，我將要點眸子，請你開寺三天，第一天來看我畫眼睛的要捐錢10萬，第二天來觀看的要捐錢5萬，第三天來觀看的捐錢不限多少。顧愷之「畫人嘗數年不點目睛，人問其故，答曰，四體妍蚩〔yan chi 鹽吃〕本亡關於妙處，傳神寫照，正在阿堵中。」(唐張彥遠《歷代名畫記》卷五)所以，這次一聽說顧愷之要畫眼睛，江寧的達官貴人、士人百姓都來觀看。第一天就人山人海，「俄爾得錢百萬」，一連三天觀眾絡繹不絕，無不稱讚其妙。顧愷之創造的維摩詰像有「清羸〔lei 雷〕示病之容，隱几忘言之狀」，畫出了南朝士大夫的審美理想，以至成為後人畫維摩詰的典範。他還畫過許多肖像畫和歷史故事畫。同代大政治家謝安稱讚他的繪畫藝術是「蒼生以來未之有也」。
顧愷之流傳至今的作品有《洛神賦圖》、《女史箴圖》、《列女仁智圖》。雖然都是唐宋人的摹本，仍可見其基本風貌。《女史箴圖》(現藏英國倫敦大不列顛博物館)和《列女仁智圖》(現藏北京故宮博物院)是以封建女德為內容的歷史人物畫，含有「勸誡」之意。《洛神賦圖》則描繪了一個美麗動人的悲劇故事。
《洛神賦》是漢魏大文學家曹植的一篇名賦。全篇以浪漫主義的手法描寫了一個優美的人與神相戀，但終因人神相隔而含恨分離的故事。有的學者認為，此賦是曹植為感懷他從前的戀人甄氏而作。甄氏原與曹植相戀，但曹操卻將她配與曹植之兄曹丕。「植殊不平，晝思夜想，廢寢與食」。甄氏在宮中也鬱鬱寡歡，後終因讒言而早夭。甄氏死後，曹丕將她的玉縷金帶枕送給曹植，「植見之不覺泣」。在返回封地的路上，息於洛水，恍惚間見甄氏化洛水之神前來與之相會，傾訴衷情。曹植悲喜不能自持，遂作《洛神賦》。也有的學者認為，這是曹植藉以抒發政治上不得志的痛苦心情的。此賦情調憂怨而婉轉，文辭清麗而華美，許多後代的藝術家常以它為母題進行音樂、戲曲、詩歌、繪畫的再創作。顧愷之的《洛神賦圖》就是以《洛神賦》為藍本的一件大型繪畫作品。此圖現存摹本五卷。其中兩卷藏北京故宮博物院，一卷藏台北故宮博物院，一卷藏遼寧博物館，一卷藏美國佛里爾美術館。
我們介紹的這個長卷，縱27.1厘米，橫長572.8厘米，是宋人摹本，現藏北京故宮博物院。此圖開始描繪曹植在侍從的陪同下漫步於洛水之濱。此時殘陽西落，暮色蒼茫。天上飛來神龍瑞鳥。忽然水面上出現一美麗女子，「翩若驚鴻，婉若游龍」，回眸凝視，脈脈含情。接著描繪曹植與神女相會、遊玩、相別。神女乘龍輦飛馳而去，仍兩情依依，回頭相望。接下去描繪曹植悵然若失，「夜耿耿而不寐」，天明登程時戀戀不捨，回望洛川。
這幅長卷，有情節的連續性，但每個情節之間又不截然分開，是一幅有機相聯的整體構圖，而不是原文的圖解。畫家以明麗的色彩，生動的人物形象，奇麗的環境描繪，再創造了一種感人意境。尤其是對人物的情態，刻畫得更是微妙而傳神：曹植初見洛神時的那種驚異、激動之態，神女回首相視的那種「凌波微步」、「進止難期，若往若還」之狀都十分感人。文魚、玉鸞、鯨鯢等神物，光怪陸離，神異非凡，渲染了似真似幻、撲朔迷離的情境；最後畫曹植坐在馬車裡仍扭轉身體，回頭張望，生動地表現了「悵盤桓而不能去」的情態，回味無窮。似乎也將觀者帶入那悲哀而又美好的回憶之中。
使用線來塑造形象，表達感情，是中國傳統繪畫的一大特色。它的形成在中國繪畫史上經歷了漫長的歷程。從戰國楚墓帛畫、西漢馬王堆帛畫，不難看到，線已經成了主要造型手段，但它們主要是形象的輪廓。到魏晉南北朝，其線描除了造型功能以外，具有了更大的表現性。畫史上評論顧愷之的線描如「春蠶吐絲」，均勻、細勁、連綿、圓潤。又說它像「春雲浮空，流水行地」，自然流暢，不雕琢做作。唐代著名美術史家張彥遠說，顧的用線「緊勁聯綿，循環超忽，調格逸易，風趨電疾，意存筆先，畫盡意在」，形成了一種「跡簡意淡而雅正」的繪畫風格。我們看到的這幅《洛神賦圖》雖是宋人摹品，但原有風格仍依稀可辨。他不用折線，亦不用粗重有變化的線，而用均勻、細勁、圓潤、流暢的線，更加強了畫面那種含蓄、飄忽不定的感覺。顧愷之這種線描曾使許多後代畫家讚歎不止。