西晉、後趙時期，北方戰亂迭起，百姓及沙門遇害者甚眾。西域龜茲人佛圖澄(公元231—348年)為「憫念蒼生」，於晉懷帝永嘉四年(公元310年)來到洛陽。他以預知「行軍吉凶」、燒香咒水生蓮花等道術取得石勒信任，被尊為「大和尚」。石勒不但將自己諸幼子寄養於寺中，而且「有事必咨而後行」。石虎繼位，對他倍加推崇，譽為「國之大寶」，且「衣以綾錦，乘以雕輦」。
石勒、石虎在歷史上以暴君著稱。對此，佛圖澄常以佛教慈悲戒殺的教義予以勸諫，在一定程度上保護了後趙統治地區民眾的生命安全。據《高僧傳·佛圖澄傳》記載，石虎曾問「何為佛法」，答以「佛法不殺」。他又說：「帝王之事佛，當在體恭心順，顯暢三寶。不為暴虐，不害無辜。」據說，石勒在聽了他的勸諫後，「凡應被誅余殘，蒙其益者，十有八九」；而石虎「雖不能盡從，而為益不少」。在佛圖澄的影響下，石勒正式允許漢人出家為僧。
佛圖澄不僅精通佛教經典，而且深研儒家等著作。他本人持戒嚴謹，聲名遠播，為中原和西域各地佛教學者所敬重。弟子極多，著名的有道安、法雅、法汰等。
道安(公元312—385年)，俗姓衛，常山扶柳(今河北冀縣)人。雖形貌黑丑，但記憶驚人。12歲出家，24歲師事佛圖澄，研習小乘佛學和大乘般若學說。並經常代佛圖澄講說，解答疑難，有「漆道人，驚四鄰」之譽。佛圖澄去世後，他輾轉流亡各地，所到之處，研習佛理，傳授弟子。因他受傳統文化影響較深，故在解釋教義時，多採用「格義」手法。他最重要的命題，是玄學化的「執寂以御有，崇本以動末」。但後來已認識到「先舊格義，於理多違」，故表示要放棄格義。道安有極強的正統觀念，時刻不忘夷夏之辨，故其行文時露悲壯之色，欲以佛教「佐化」社會。
前秦建元元年(公元365年)，道安率弟子南下，準備追蹤晉室。途經新野，分散徒眾，以使「教化廣播」，並告誡弟子：「不依國主，則法事難立。」(《高僧傳·道安傳》)他受名士習鑿齒之請，停留於襄陽。在襄陽前後16年，他以般若學為研究重點，曾為《道行般若經》、《放光般若經》、《光贊般若經》等作註解，創立般若學六家七宗中的「本無」說。同時，他收集、整理佛教經典，編撰成歷史上第一部完整的佛經目錄，名《綜理眾經目錄》，世稱《道安錄》或《安錄》。該錄共收入譯家17人，所譯經律論245部457卷。他又制定僧眾規範，確立寺院生活的各種法規、儀式。他還規定所有出家人一律姓「釋」，表示對釋迦牟尼佛的忠誠皈依。
東晉太元四年(公元379年)，符堅派兵攻克襄陽，道安被擄往長安，受命組織譯經。在譯經過程中，他總結經驗，提出「五失本」和「三不易」的原則。「五失本」，是指在佛經翻譯中，允許有五種失去或改變胡語(包括梵文、巴利文、西域各國文字)佛經原本的情況：語法要適應漢文結構；文字要作適當的修飾；頌文的重複句子要刪略；連篇累牘的文句要刪節；反覆重述的內容要略去。「三不易」，是指三種不易翻譯的情況：古代特有的習俗不易譯得適合現時代；佛說的微言深義不易譯得凡愚都能理解；譯者境界不高，不易譯得很好。後人對此十分讚賞，認為很有價值。
慧遠(公元334—416年)是東晉佛教高僧。俗姓賈，雁門樓煩(今山西代縣)人。出身於仕宦之家。據《高僧傳·慧遠傳》等載，他13歲時隨舅父遊學洛陽、許昌，「博綜六經，尤善《庄》、《老》」，接受儒學和玄學的熏陶。年21，輾轉避難各地，聽說道安在恆山立寺傳教，便前往皈依，出家為僧。從道安聽講《般若經》而受到啟悟，感嘆道：「儒道九流，皆糠秕耳」。於是刻苦求學，24歲便開始登台講經。為使聽者理解佛教奧義，他也採用「格義」方法，「引《莊子》為連類，於是惑者曉然。」道安被符堅擄往長安後，慧遠率弟子數十人南下。因見廬山清靜秀麗，足以息心隱居，遂定居於此，不復他往。始住龍泉精舍，後住江州(治所在今南昌市)刺史桓伊為他建造的東林寺。 自此30餘年，「影不出山，跡不入俗」。其時四方道俗靡然從風，紛紛皈依。
慧遠在廬山時期，受到東晉統治集團上層的普遍支持。殷仲堪曾登廬山拜會他，共論《易經》；江州刺史桓玄也曾向他致敬，並談及《孝經》；將領劉裕曾派使者入廬山，饋贈米糧。而名士等與慧遠的交往則更為頻繁。彭城劉遺民長期隱居廬山，與陶潛、周續之並稱為「潯陽三隱」，他曾與慧遠共研僧肇所著《般若無知論》，並提出問難；豫章雷次宗曾入廬山，師事慧遠，慧遠講《喪服經》時，他與宗炳等執卷虛心受教；雁門周續之在廬山以慧遠為師，曾與戴逵就善惡問題展開辯論；南陽宗炳在廬山與慧遠研討佛經，撰著《明佛論》，論中對慧遠「神不滅論」和竺道生「闡提皆可成佛」論予以發揮。
有感於江南佛教經典不很完備，慧遠不僅派遣弟子西行取經，而且積極組織佛經的翻譯。他請僧伽提婆譯出《阿毗曇心論》和《三法度論》，有力地推動了毗曇學在南方的展開。《阿毗曇心論》的主旨，是通過認識法相(事物的相狀、性質)而引發智慧；《三法度論》則意在將《阿含經》的內容予以系統介紹。東晉義熙六年(公元410年)，佛陀跋陀羅及其弟子慧觀等人南下，應慧遠之請，在廬山譯出《達摩多羅禪經》，從而使禪法逐漸流行於南方。又相傳於東晉元興元年(公元402年)，在慧遠的倡導下，曾集劉遺民、周續之等僧俗123人，於阿彌陀佛像前「建齋立誓，共期西方」。但他的西方凈土觀念以及修持方法，並不等同於後來的凈土宗，故後世有人推他為凈土宗初祖是沒有根據的。
慧遠是東晉佛教界的領袖，他善於將中國的傳統思想、倫理原則與佛教的基本教義加以調和；既不違背佛教基本教義，又與世俗王權的要求保持一致。東晉政治長期不穩定，帝王有意將僧眾隸屬於王權之下，故一再提出「沙門敬王」的要求。對此，慧遠從理論上說明「沙門不敬王者」的理由，並進而證明佛法與名教的一致性。一方面，他堅持世間與出世間的區別，強調名教只能行於世間，不能約束出世間；另一方面，他又認為兩者可以並行不悖，且「潛相影響」，即佛教有助於名教。他提出，忠孝、敬王的方式有兩種，一是在家「順化」，一是出家「體極」。說：「在家奉法，則是順化之民」；出家則是「方外之賓」，「遁世以求其志，變俗以達其道。」因而，即使一人出家，也能「道洽六親，澤流天下」。所以，出家學佛雖「內乖天屬之重，而不違其孝；外闕奉主之恭，而不失其敬」。又認為，佛法與名教只是理論形式和實踐方法的不同，它們的出發點和歸宿則是一致的，即所謂「釋迦之與堯孔，發致不殊」；「內外之道，可合而明」(《沙門不敬王者論》)。
慧遠的佛教理論，主要是宣傳「法性」 本體論和「神不滅論」。
他在《法性論》中說：「至極以不變為性，得性以體極為宗」。意思是說，至極的涅槃以永恆不變為法性，所以要獲得法性，應當以體證涅槃為最高目的。入世者不能「體極」(體證涅槃)，只有出世才能「體極」，入涅槃。在《沙門不敬王者論》中又說，世間充滿了痛苦，人們不應留戀世俗生活；而擺脫痛苦的唯一方法，就是出世，與「法性」本體冥合，以達永恆不變的涅槃。
從法性本體的永恆不變出發，慧遠推論人的精神也是永恆長存的。他說，人的精神隨物所化，在人死後，轉附於另一種形體之上。而學佛成道者，則由於精神與法性本體的冥合，精神已轉化為佛的法身 。凡、聖都有不滅的「神」，只是轉附的對象不同罷了。聖者與法身相合，凡者則寄託於其他形體，故陷入輪迴之苦。他利用東漢桓譚的「薪火之喻」，來解釋「神」之不滅，建立神不滅論。他說：「火之傳於薪，猶神之傳於形；火之傳異薪，猶神之傳異形。」(《沙門不敬王者論》)他以這種神不滅論為哲學基礎，繼承印度佛教的業報輪迴思想，結合中國固有的善惡報應等觀念，系統地闡述了「因果報應」說。《三報論》認為，報應有現報(現世受報)、生報(來生受報)、後報(後世受報)三種，而報應的根源就在於身、口、意「三業」。他本人對此也深信不疑。