明清兩代外感熱病發病率很高，特別是傳染性很強的瘟疫多次流行。這類病病情發展迅速，並且變化多端，單依靠《傷寒論》的治法已不能滿足需要。這一時代的醫家逐漸認識到溫熱病需要一個不同於傷寒的治療體系。
劉完素主張用寒涼藥物，是溫病治療的先導，明代吳有性的「雜氣致病」在病因方面又有新的發明，清代葉桂、吳瑭、薛雪確立了溫病、濕溫病衛氣營血及三焦辨證的規律，至此，溫病學才臻於完善，形成了溫病學派。
吳有性，字又可。明末姑蘇(今江蘇吳縣)人，生活在16世紀80年代至17世紀60年代。當時明王朝趨於傾覆，農民起義不斷發生，戰亂饑荒，疫病猖獗。《吳縣誌》記載當時疫病流行時，「一巷百餘家，無一家僅免；一門數十口，無一口僅存者」。但當時的治療卻不越《傷寒論》雷池一步，經醫而死者不計其數。在這種情況下，吳有性認識到傷寒與溫病是兩種病症。根據自己的實踐經驗，寫出了《溫疫論》，提出了「雜氣致病」。認為天地間不僅風、寒、暑、濕、燥、火六淫邪氣，一些傳染病是由於雜氣所感，而且「雜氣為病，更多於六氣」，傳染性極強的「戾氣」(或稱癘氣)就是雜氣的一種。雜氣無形、無聲、無嗅，但它是一種物質，「一氣自成一病」，具體地提出了傳染病病因。書中還提出了雜氣感人的途徑，以及邪留部位和治療規律。《溫疫論》的問世，為後來溫病的診治形成獨立的體系創造了條件。
除溫疫病以外，吳有性認為有很多病，如疔瘡、發背、癰疽、流注、流火、丹毒、發斑、痘疹之類，也都是雜氣感染，即分別為某一種戾氣感染。這種認識突破了「諸痛癢瘡皆屬於心(火)」的傳統觀念，較之西方醫學的感染病因學認識要早200多年。
吳有性認為戾氣感人是從口鼻而入，然後潛伏在膜原，處於半表半里之地。其傳變可以先表后里，也可以先里後表。治之當將膜原之邪分消而解，為此，吳有性創製了「達原飲」等諸方，成為常用方。
《溫疫論》對社會影響很大，是溫疫病研究的一個里程碑。其後一系列溫疫專著相繼出現。《溫疫論》多次刊行，康熙年間傳入日本。
清代從順治元年(公元1644年)至同治十一年(公元1872年)全國各地發生「大疫」(急性傳染病)達300多次，迫切地需要一套治療溫熱病的可靠措施，生於康、乾時期的葉桂對此作出了卓越的貢獻。
葉桂(公元1667—1746年)字天士，號香岩，江蘇吳縣人，祖、父兩輩業醫。葉桂自幼學醫，天資過人，十幾歲時就作為醫者而出名，但他仍鍥而不捨，虛心求教。有一次他認為一個病人已屬不治，囑家屬料理後事。不料一年之後竟遇到了這個已康復的病人，他非常驚奇。經詢問，是金山寺一個和尚治好的，於是，第二天，葉桂便離家赴金山寺拜和尚為師。他聽說山東劉某精於針灸術，就想盡辦法，改名換姓，託人推薦，拜劉某為師。直到一次他治好了老師認為不治的病症，老師驚奇之餘，仔細詢問，方知他是鼎鼎大名的葉天士。葉桂將自己求學的心情坦誠相告，老師非常感動，就把自己的針灸術全部傳授給了他。就這樣，葉桂從12歲到18歲曾先後拜過17位老師，廣泛地吸收他人經驗，這恐怕是他成功的原因之一。
葉桂師古而不泥於古，在實踐中勇於創新，終於自成一家，醫名著於朝野。但由於他畢生忙於診務，以致平生無所著述。儘管如此，清代「大江南北言醫輒以桂為宗，百餘年私淑者(學其術，而非親傳弟子)眾，最著者吳瑭、章楠、王士雄」(《清史稿》)。
葉桂給後人留下的寶貴經驗，載在《溫熱論》、《臨證指南醫案》等書中，這些書是學生們對他的醫論和醫案的記錄。《溫熱論》實際上就是溫病治療的辨證綱領，成為溫病學派的理論核心。他把溫病的發展過程在辨證時分為四個層次，即衛、氣、營、血由淺入深，由輕到重，每個階段都有相應的治法。這無論在理論上還是在醫療實踐上都是一次醒人耳目的創新，使複雜多變、名目繁多的溫熱病條理化、系統化了。此外他對舌苔和牙齒的觀察，對斑疹和白(疒內咅)〔bei背〕的認識，發前人所未發，豐富了中醫診斷學內容。《臨證指南醫案》所使用的方劑，廣為流傳。
吳瑭(公元1758—1836年)字鞠通，江蘇淮陰人。生活於清乾隆、道光年間，本習儒業，後因其父、其侄相繼患病，經醫治無效而亡，遂發憤研究醫學，博覽群書，鑽研十年，卻並不輕易給人看病。後遇溫疫流行，朋友極力推薦他醫治，果然屢起沉痾。吳瑭目睹當時死於庸醫之手的患者不計其數，感慨之餘，采歷代名醫診治精華，結合自己的體會及經驗，著《溫病條辨》。書成之後仍非常謹慎，不肯輕易公諸於世，六年以後，經朋友催促，才刊行於世。
《溫病條辨》集前賢溫病論治之大成，創立了溫病三焦辨證的綱領。對四時熱性病的傳變規律條分縷析，並有詳細的治法，制定了很多行之有效的方劑，至今仍為臨床所常用。三焦辨證是把溫病的病理變化概括為上焦、中焦、下焦三個層次，由上而下，由淺入深。
濕溫病是溫病中的一個重要類別，在濕溫病診治上卓有成就的，是與葉桂同時代、同鄉、而又齊名的名醫薛雪。薛雪，字生白，號一瓢。平生研究醫書甚多，常評論某些醫著及醫家，頗有見地。精於臨床治療，尤擅長治療濕溫病，著有《濕熱條辨》，對溫病學的發展有一定的貢獻。